Profil bezpieczeństwa przedklinicznego dazatynibu

Dazatynib (Dasatinibum) został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo na różnych modelach zwierzęcych, obejmujących myszy, szczury, małpy i króliki. Badania te dostarczyły kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa stosowania tego inhibitora kinazy tyrozynowej przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu skoncentrowane były na trzech kluczowych układach:²

• Układ pokarmowy – toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego stanowiła czynnik ograniczający dawkowanie zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym jelito było głównym narządem docelowym. Efekty te były istotne z punktu widzenia ustalania dawkowania leku.³
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany występowały również u małp, choć z mniejszą częstotliwością.⁴
• Układ limfatyczny – toksyczne działanie na układ limfatyczny u szczurów manifestowało się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy, czemu towarzyszyło zmniejszenie masy narządów limfoidalnych.⁵

Istotne jest, że zmiany obserwowane w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu leczenia, co świadczy o możliwości regeneracji tych układów po ekspozycji na dazatynib.⁶

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany nerkowe ograniczały się wyłącznie do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to istotna obserwacja w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁷

Wpływ na hemostazę

Badania wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na procesy hemostazy. W badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym u małp odnotowano krwotok skórny, jednak efekt ten nie powtórzył się w badaniach wielokrotnego podawania zarówno u małp, jak i szczurów.⁸ Dazatynib wykazywał zdolność do hamowania agregacji płytek krwi w badaniach in vitro oraz powodował wydłużenie czasu krwawienia in vivo u szczurów, jednak nie prowadził do występowania samoistnych krwotoków.⁹ Te obserwacje są istotne dla oceny ryzyka krwawień u pacjentów przyjmujących dazatynib.

Elektrofizjologia serca

Badania elektrofizjologiczne in vitro z wykorzystaniem kanału potasowego hERG i włókien Purkinjego wskazywały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT) przez dazatynib.¹⁰ Jednakże w badaniach in vivo na małpach z zachowaną świadomością, którym podawano pojedynczą dawkę dazatynibu, nie zaobserwowano zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.¹¹ Ta rozbieżność między wynikami in vitro i in vivo jest istotna dla oceny ryzyka kardiologicznego związanego ze stosowaniem dazatynibu.

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Ocena potencjału mutagennego i genotoksycznego dazatynibu dostarczyła zróżnicowanych wyników w zależności od zastosowanego modelu badawczego:¹²

• Brak działania mutagennego w teście Amesa na komórkach bakteryjnych (in vitro)
• Brak działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na szczurach
• Wystąpienie efektu klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające wpływ dazatynibu na płodność i rozwój embrionalny. W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców ani samic.¹³ Jednak w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, obserwowano obumieranie płodów.

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib wykazywał następujące efekty:¹⁴

• Obumieranie zarodków ze zmniejszeniem liczebności miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodów u szczurów i królików

Szczególnie istotna jest obserwacja, że działania te występowały po zastosowaniu dawek, które nie wykazywały toksyczności dla organizmów matek. Sugeruje to, że toksyczność dazatynibu ma charakter wybiórczy i dotyczy okresu od implantacji do zakończenia organogenezy, co stanowi istotną informację dla oceny ryzyka stosowania tego leku u kobiet w ciąży.¹⁵

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib powodował zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez redukcję dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹⁶ Jest to istotna obserwacja w kontekście ryzyka infekcji u pacjentów leczonych dazatynibem.

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne.¹⁷ Jednak w badaniach in vivo na bezwłosych samicach myszy, które otrzymywały jednorazowo dawki powodujące narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), uznano, że dazatynib nie wykazuje działania fototoksycznego.¹⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie potencjału rakotwórczego dazatynibu na szczurach, którym podawano doustnie lek w trzech różnych dawkach: 0,3; 1 i 3 mg/kg mc./dobę.¹⁹ Największa zastosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.²⁰

W badaniu tym zaobserwowano następujące zmiany:²¹

• Statystycznie istotne zwiększenie łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego i brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki dazatynibu
• Zwiększenie częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki dazatynibu

Istotne jest, że znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi pozostaje nieustalone.²² Obserwacje te wymagają jednak uwzględnienia przy długoterminowym stosowaniu dazatynibu u pacjentów.

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że dazatynib może powodować szereg działań toksycznych, które obejmują głównie przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy i limfatyczny, przy czym większość z tych zmian ma charakter odwracalny. Obserwowano również potencjalny wpływ na hemostazę, efekty immunosupresyjne oraz toksyczność reprodukcyjną dotyczącą głównie rozwoju embrionalno-płodowego. Dane z badań rakotwórczości u szczurów wskazują na możliwy wzrost ryzyka niektórych nowotworów, jednak ich znaczenie kliniczne pozostaje nieustalone.²³