Właściwości farmakodynamiczne leku Dasatinib Sandoz

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, podgrupy inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Lek ten charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem działania na poziomie molekularnym, co przekłada się na jego szerokie zastosowanie kliniczne w leczeniu nowotworów hematologicznych.¹

Molekularny mechanizm działania

Dazatynib wykazuje złożony mechanizm działania na poziomie kinaz komórkowych. Przede wszystkim hamuje aktywność kinazy BCR-ABL, która jest głównym celem molekularnym w terapii przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Dodatkowo lek hamuje aktywność kinaz z rodziny SRC oraz szeregu innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) i receptora PDGFβ. Dazatynib jest wyjątkowo silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, osiągającym skuteczność działania przy niezwykle niskim stężeniu 0,6-0,8 nM. Istotną cechą farmakodynamiczną dazatynibu jest zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL, co stanowi o jego przewadze nad innymi inhibitorami kinaz tyrozynowych.²

Aktywność w badaniach przedklinicznych

W warunkach doświadczalnych in vitro dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno odmiany białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib ma zdolność przełamywania oporności na imatynib, która może wynikać z kilku mechanizmów:

• zwiększonej ekspresji BCR-ABL w komórkach nowotworowych
• obecności mutacji w domenie kinazy BCR-ABL
• aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową

Dodatkowo dazatynib w stężeniach subnanomolarnych wykazuje silne działanie hamujące wobec kinaz z rodziny SRC, co również przyczynia się do jego skuteczności przeciwbiałaczkowej.³

W modelach zwierzęcych, w kilku oddzielnych badaniach in vivo z wykorzystaniem mysiego modelu CML, dazatynib wykazywał zdolność do zapobiegania progresji choroby z fazy przewlekłej do fazy blastycznej. Ponadto lek przedłużał czas przeżycia myszy z przeniesionymi od pacjentów komórkami CML, które rozwijały się w różnych lokalizacjach organizmu, włączając w to ośrodkowy układ nerwowy. Ta zdolność do oddziaływania na komórki białaczkowe znajdujące się w OUN sugeruje potencjał leku w zapobieganiu i leczeniu zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez proces białaczkowy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wczesne badania kliniczne

Program badań klinicznych dazatynibu rozpoczął się od badań I fazy, w których obserwowano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+). W tych wstępnych badaniach uczestniczyło 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Kluczowym wynikiem było uzyskanie trwałej odpowiedzi we wszystkich fazach CML i ALL Ph+, co stanowiło podstawę do dalszych badań klinicznych.⁵

Badania fazy II

W ramach dalszych etapów rozwoju klinicznego dazatynibu przeprowadzono cztery otwarte, jednoramienne, niekontrolowane badania kliniczne II fazy. Ich celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z CML w różnych fazach choroby:

• w fazie przewlekłej
• w fazie akceleracji
• w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego

Do badań włączano pacjentów, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję wcześniejszego leczenia imatynibem. Dodatkowo przeprowadzono jedno randomizowane, nieporównawcze badanie u pacjentów w fazie przewlekłej po niepowodzeniu wstępnego leczenia imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W tym badaniu początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji dawkowania w celu uzyskania poprawy działania lub opanowania objawów toksyczności.⁶

Badania fazy III

Program badań klinicznych dazatynibu obejmował również zaawansowane badania III fazy:

• Dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu z podawaniem dwa razy na dobę – badania te miały na celu określenie optymalnego schematu dawkowania leku
• Otwarte, randomizowane, porównawcze badanie u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej – badanie to pozwoliło określić skuteczność dazatynibu jako leczenia pierwszego rzutu

Skuteczność dazatynibu w badaniach klinicznych była oceniana na podstawie różnych parametrów, wśród których najważniejsze to:

• współczynnik odpowiedzi hematologicznej
• współczynnik odpowiedzi cytogenetycznej
• stałość (trwałość) uzyskanej odpowiedzi
• szacowany wskaźnik przeżycia

Te parametry stanowiły obiektywne dowody na kliniczną skuteczność dazatynibu w leczeniu CML i ALL Ph+.⁷

Charakterystyka populacji pacjentów w badaniach klinicznych

W programie badań klinicznych dazatynibu uczestniczyła duża i zróżnicowana wiekowo grupa pacjentów. Łącznie badaniami objęto 2712 chorych, wśród których znaczący odsetek stanowili pacjenci w podeszłym wieku:

• 23% badanych miało co najmniej 65 lat
• 5% badanych miało co najmniej 75 lat

Uwzględnienie w badaniach pacjentów w różnym wieku, w tym osób starszych, pozwoliło na lepszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dazatynibu w populacji ogólnej oraz w szczególnych grupach wiekowych, co ma istotne znaczenie dla praktyki klinicznej.⁸