Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć zalecając pacjentowi leczenie dazatynibem. Informacje te są kluczowe dla zapewnienia bezpiecznej i skutecznej terapii.¹

Interakcje lekowe istotne klinicznie

Dazatynib jest zarówno substratem jak i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450, co prowadzi do istotnych interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 lub wpływającymi na jego aktywność.²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania u pacjentów przyjmujących dazatynib.³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub leki roślinne zawierające ziele dziurawca) – mogą znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib i zwiększyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Należy stosować alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu) – dazatynib może zwiększać ekspozycję na te leki, dlatego należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu.⁵
• Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego:
  • Antagoniści receptora H₂ (np. famotydyna) – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie są zalecane.
  • Inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie są zalecane.
  • Produkty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu – należy je podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – na podstawie badań farmakokinetycznych pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu tym pacjentom.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem związane jest z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Te zaburzenia hematologiczne występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zalecany schemat monitorowania hematologicznego:

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ (monoterapia dazatynibem): pełna morfologia krwi co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• Pacjenci (dorośli, dzieci i młodzież) z CML w fazie przewlekłej: pełna morfologia krwi co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• Dzieci i młodzież z ALL Ph+ (dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią): pełna morfologia krwi przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie to należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Należy podkreślić, że zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i ustępuje po czasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano epizody krwawienia o różnym nasileniu, które mogą być związane z towarzyszącą małopłytkowością:¹³

• U 1% pacjentów z CML w fazie przewlekłej otrzymujących dazatynib wystąpiło krwawienie 3. lub 4. stopnia.
• U 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej wystąpiło ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), z czego jeden przypadek zakończył się zgonem (u pacjenta z małopłytkowością stopnia 4).
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, często wymagając przerwania leczenia i przetoczenia preparatów krwi.
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.¹⁴

Badania in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.¹⁵

Zatrzymanie płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów objawiającą się jako:¹⁶

• Wysięk w jamie opłucnej
• Wysięk osierdziowy
• Obrzęk płuc
• Nadciśnienie płucne
• Zastoinowa niewydolność serca

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, retencję płynów stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 5% pacjentów otrzymujących dazatynib w porównaniu do 1% pacjentów leczonych imatynibem.¹⁷

Wśród pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce. W badaniach z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ u 8% pacjentów obserwowano retencję płynów stopnia 3. lub 4., w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. (7% pacjentów) i wysięk osierdziowy (1% pacjentów). Obrzęk płuc i nadciśnienie płucne stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów.¹⁸

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może wymagać drenażu jamy opłucnej i podania tlenu.¹⁹

Leczenie działań niepożądanych związanych z retencją płynów obejmuje zazwyczaj leczenie podtrzymujące z zastosowaniem leków moczopędnych i krótkich cykli steroidów.²⁰

Wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych niż u młodszych pacjentów, dlatego stan tych pacjentów należy dokładnie kontrolować.²¹

Zgłaszano również przypadki chłonkotoku (łac. chylothorax) u pacjentów z wysiękiem opłucnowym.²²

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić nawet po ponad roku od rozpoczęcia leczenia dazatynibem.²³

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania w przypadku TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁴
• Badanie echokardiograficzne należy wykonać na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca i rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.²⁵
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym:²⁶
  • Wysięk w jamie opłucnej
  • Obrzęk płuc
  • Niedokrwistość
  • Nacieki w płucach
• Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych, na czas przeprowadzenia oceny należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie.²⁷
• W razie braku wyjaśnienia lub braku poprawy po zmniejszeniu dawki albo przerwaniu leczenia należy rozważyć rozpoznanie TNP.²⁸
• Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.²⁹
• W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe odstawić dazatynib.³⁰
• Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.³¹

Warto zaznaczyć, że u leczonych dazatynibem pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po odstawieniu tego leku.³²

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³³ Jednak obserwacje kliniczne wskazują na niewielki wpływ dazatynibu na odstęp QT:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej po 60-miesięcznej obserwacji działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc stwierdzono u 1% pacjentów w każdej z grup (dazatynib vs. imatynib).³⁴
• Mediana zmian QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. Wartość QTcF >500 msec stwierdzono u <1% pacjentów w każdej z grup.³⁶
• Wśród pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem lub jego nietolerancją, wydłużenie odcinka QTc raportowano u 1% pacjentów, a wartość QTcF >500 msec wystąpiła u 1% pacjentów.³⁸
  • Pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią
  • Pacjenci z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT
  • Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
  • Pacjenci otrzymujący duże dawki skumulowane antracykliny

  Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.³⁹

  Działania niepożądane dotyczące serca

  U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z sercem, takie jak:⁴⁰

  • Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
  • Wysięk osierdziowy
  • Zaburzenia rytmu serca
  • Kołatanie serca
  • Wydłużenie odstępu QT
  • Zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem)

  Działania te występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴¹

  U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego należy uważnie monitorować stan kliniczny poszukując objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak:⁴²

  • Ból w piersiach
  • Skrócenie oddechu
  • Obfite pocenie się

  Do głównych czynników ryzyka, wymagających szczególnej uwagi należą:⁴³

  • Nadciśnienie tętnicze
  • Hiperlipidemia
  • Cukrzyca
  • Przebyta przezskórna interwencja wieńcowa
  • Udokumentowana choroba naczyń wieńcowych

  Jeśli wystąpią objawy kardiotoksyczności, lekarz powinien:⁴⁴

  1. Przerwać podawanie dazatynibu
  2. Rozważyć konieczność zastosowania alternatywnego leczenia swoistego dla CML
  3. Wykonać ocenę czynnościową przed ewentualnym wznowieniem leczenia dazatynibem

  Schemat modyfikacji dawki po ustąpieniu objawów:⁴⁵

  • Działania niepożądane łagodne do umiarkowanych (≤ stopień 2.) – dazatynib w niezmienionej dawce
  • Ciężkie działania niepożądane (≥ stopień 3.) – dazatynib w zmniejszonej dawce

  Należy podkreślić, że do badań klinicznych nie włączano pacjentów z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁴⁶

  Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

  Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Zgłaszano również pojedyncze przypadki TMA związane ze stosowaniem dazatynibu.⁴⁷

  Postępowanie w przypadku podejrzenia TMA:⁴⁸

  1. Przerwać leczenie dazatynibem, jeśli parametry laboratoryjne lub kliniczne wskazują na wystąpienie TMA
  2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie:
     • Aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif)
     • Przeciwciał przeciwko ADAMTS13
  3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem, jeśli miano przeciwciał przeciw ADAMTS13 jest zwiększone przy jednocześnie małej aktywności ADAMTS13

  Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

  U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL mogło dojść do reaktywacji zapalenia wątroby. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁴⁹

  Zalecenia dotyczące postępowania:⁵⁰

  1. Wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem
  2. Skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów:
     • Z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku WZW typu B (również u osób z aktywną chorobą)
     • Z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia
  3. Nosicieli wirusa HBV leczonych dazatynibem należy ściśle monitorować pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV:
     • W trakcie całego okresu leczenia
     • Przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia

  Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

  W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu obserwowano działania niepożądane związane z leczeniem dotyczące wzrostu kości i rozwoju:⁵¹

  • U pacjentów z Ph+ CML CP z opornością/nietolerancją imatynibu oraz dotychczas nieleczonych – działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju po 2 latach leczenia zgłoszono u 4,6% pacjentów, w tym jedno ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Obserwowano:
    • Opóźnienie zrastania się nasad kości
    • Osteopenię
    • Opóźnienie wzrastania
    • Ginekomastię
  • U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju po 2 latach terapii zgłoszono u 0,6% pacjentów (osteopenia stopnia 1.).⁵²

  U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁵³

  Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁵⁴

  Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

  Produkt leczniczy Dasatinib Sandoz zawiera laktozę w następujących ilościach:⁵⁵

  Moc tabletki	Zawartość laktozy jednowodnej
  20 mg	26,2 mg
  50 mg	65,6 mg
  80 mg	104,9 mg
  100 mg	131,1 mg
  140 mg	183,5 mg

  Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁶

  Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁷