Interakcje leku
Dasatinib Sandoz 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wynika przede wszystkim z jego metabolizmu przy udziale enzymu CYP3A4 oraz wiązania z białkami osocza. Zrozumienie tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku i uniknięcia potencjalnych powikłań terapii.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Dazatynib jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4, dlatego substancje hamujące aktywność tego enzymu mogą znacząco podnosić stężenie dazatynibu w osoczu. Dotyczy to przede wszystkim silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak:²

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty spożywcze – sok grejpfrutowy

Ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na dazatynib, u pacjentów leczonych tym lekiem nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 o działaniu ogólnoustrojowym.³

Należy również zwrócić uwagę, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%. Chociaż nie przeprowadzono badań oceniających interakcję dazatynibu z innymi produktami leczniczymi związanymi z białkami, istnieje teoretyczna możliwość wypierania leków z połączeń z białkami, co może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i nasilenia działania farmakologicznego.⁴

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki i substancje indukujące aktywność enzymu CYP3A4 mogą przyspieszać metabolizm dazatynibu, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnie obniżenia skuteczności terapeutycznej. Badania kliniczne wykazały, że podawanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) przez 8 dni zmniejszyło wartość AUC dazatynibu aż o 82%.⁵

Do najważniejszych induktorów CYP3A4, które mogą obniżać stężenie dazatynibu, należą:⁶

• Ryfampicyna – silny induktor CYP3A4
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i dazatynibu. Jeśli konieczne jest podawanie ryfampicyny lub innych silnych induktorów, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁷

W przypadku deksametazonu (słabego induktora CYP3A4), jednoczesne stosowanie z dazatynibem jest dozwolone, chociaż przewiduje się zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁸

Interakcje z lekami wpływającymi na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co ma istotne implikacje kliniczne w kontekście interakcji z lekami wpływającymi na wydzielanie kwasu żołądkowego.⁹

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej (IPP)

Długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego przez antagonistów receptora H2 (np. famotydyna) lub inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) może znacząco zmniejszyć ekspozycję na dazatynib:¹⁰

• Badania wykazały, że famotydyna podana 10 godzin przed dazatynibem zmniejszała ekspozycję na dazatynib o 61%.¹¹
• Omeprazol stosowany przez 4 dni przed podaniem dazatynibu zmniejszał wartości AUC i Cmax dazatynibu odpowiednio o 43% i 42%.¹²

U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, aby zminimalizować ryzyko zmniejszenia skuteczności terapii.¹³

Leki zobojętniające

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem również wpływa na jego farmakokinetykę:¹⁴

• Podanie leków zobojętniających jednocześnie z dazatynibem powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax dazatynibu odpowiednio o 55% i 58%.
• Jeśli leki zobojętniające podawano 2 godziny przed podaniem dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu leku.¹⁵

Aby zminimalizować interakcje, leki zobojętniające należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.¹⁶

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Dazatynib może zwiększać stężenie leków będących substratami dla enzymu CYP3A4. Badania z udziałem zdrowych osób wykazały, że dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał AUC i Cmax symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio o 20% i 37%.¹⁷

Nie można wykluczyć, że po wielokrotnym podawaniu dazatynibu efekt ten będzie jeszcze większy. Dlatego leki będące substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów leczonych dazatynibem.¹⁸

Do substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym należą:

• Antyhistaminiki – astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki antyarytmiczne – chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Wyniki badań in vitro wskazują również na potencjalne ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁹

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż brakuje badań klinicznych oceniających interakcje dazatynibu z alkoholem, istnieją teoretyczne przesłanki dotyczące potencjalnych skutków takiego połączenia:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno dazatynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące, głównie z grupy cytochromu P450.
• Działanie hepatotoksyczne – długotrwałe stosowanie dazatynibu może powodować hepatotoksyczność, a jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać to działanie niepożądane.
• Zwiększone ryzyko krwawień – dazatynib może powodować małopłytkowość i zaburzenia hemostazy, a alkohol ma działanie przeciwpłytkowe, co może zwiększać ryzyko krwawień.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – zarówno dazatynib, jak i alkohol mogą podrażniać błonę śluzową przewodu pokarmowego, co może nasilać działania niepożądane ze strony układu pokarmowego.

Z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia dazatynibem. Jeśli pacjent zdecyduje się na konsumpcję alkoholu, powinno się to odbywać w minimalnych ilościach i po konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Tabela najważniejszych interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania interakcji dazatynibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji u dzieci i młodzieży, dlatego podczas leczenia pacjentów pediatrycznych należy zachować szczególną ostrożność i kierować się danymi uzyskanymi w populacji osób dorosłych.²⁰