Dawkowanie produktu leczniczego Dasatinib Sandoz

Leczenie produktem Dasatinib Sandoz powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Schemat dawkowania różni się w zależności od wskazania klinicznego, wieku pacjenta oraz fazy choroby. Dostępne są tabletki powlekane o różnych mocach (20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg oraz 140 mg), które umożliwiają dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

W przewlekłej fazie przewlekłej białaczki szpikowej (CML CP) zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg dazatynibu raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+) zalecana dawka początkowa wynosi 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z przewlekłą fazą CML Ph+ lub ALL Ph+ dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Produkt podawany jest doustnie raz na dobę. Konieczne jest przeliczanie dawki co 3 miesiące, uwzględniając zmiany masy ciała pacjenta, lub częściej w razie potrzeby. U pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg nie zaleca się stosowania tabletek – w tej grupie może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³

Należy zaznaczyć, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych i w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Zmiana postaci farmaceutycznej jest możliwa pod warunkiem przestrzegania prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania charakterystycznych dla danej postaci.⁴

Tabela dawkowania dla dzieci i młodzieży

Nie zaleca się podawania tabletek pacjentom o masie ciała <10 kg (dla tych pacjentów może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej).⁵

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji zarówno u dorosłych z różnymi fazami przewlekłej białaczki szpikowej (CML) i ALL Ph+, jak i u dzieci i młodzieży z CML CP. Nie badano wpływu przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) lub MR 4.5 na odległe skutki choroby.⁶

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ dazatynib stosowano w sposób ciągły, jako dodatek do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez okres dwóch lat. U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych, dazatynib można podawać przez kolejny rok po przeszczepieniu.⁷

Modyfikacja dawkowania

Zwiększanie dawki

W przypadku pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej, możliwe jest zwiększenie dawki. W badaniach klinicznych u dorosłych z CML i ALL Ph+ dozwolone było zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (w fazie przewlekłej CML) lub do 180 mg raz na dobę (w fazie zaawansowanej CML lub ALL Ph+).⁸

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP zalecane jest zwiększanie dawki w przypadku braku odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, pod warunkiem dobrej tolerancji leczenia.⁹

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, ponieważ w tej grupie dazatynib stosuje się wraz z chemioterapią.¹⁰

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego stosuje się przerwy w podawaniu leku, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W razie konieczności można zastosować przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. Przy przedłużającej się mielosupresji można rozważyć stosowanie hematopoetycznego czynnika wzrostu.¹¹

Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych.

ANC: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count)¹²

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, modyfikacje dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości wykonuje się zgodnie z poniższą tabelą:

ANC: bezwzględna liczba neutrofilów
* tabletki o mniejszej mocy są niedostępne¹³

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, jeśli podczas całkowitej odpowiedzi hematologicznej wystąpi nawrót neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3, należy przerwać stosowanie dazatynibu i wznowić je później w zmniejszonej dawce. W razie potrzeby, przy cytopeniach pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej, należy stosować czasowe zmniejszenia dawki.¹⁴

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. Jeżeli neutropenia i/lub małopłytkowość powoduje opóźnienie o ponad 14 dni rozpoczęcia kolejnego bloku leczenia, należy przerwać podawanie dazatynibu i wznowić je w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku. Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość utrzymuje się i powoduje opóźnienie kolejnego bloku o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość szpiku kostnego oraz odsetek blastów. Przy komórkowości <10% leczenie należy przerwać do osiągnięcia ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), a następnie wznowić pełną dawką. Przy komórkowości >10% można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.^{Niehematologiczne działania niepożądane}

W przypadku wystąpienia umiarkowanego niehematologicznego działania niepożądanego 2. stopnia po podaniu dazatynibu, leczenie należy przerwać do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu wyjściowego. Przy pierwszym wystąpieniu należy wznowić leczenie w tej samej dawce, zaś przy nawrocie dawkę należy zmniejszyć. Przy ciężkim niehematologicznym działaniu niepożądanym 3. lub 4. stopnia należy wstrzymać leczenie do czasu jego ustąpienia, a następnie, jeśli to wskazane, wznowić stosując zmniejszoną dawkę zależną od początkowej ciężkości działania niepożądanego.¹⁶

Zalecenia dotyczące zmniejszania dawek są następujące:

• U pacjentów w fazie przewlekłej CML otrzymujących 100 mg raz na dobę: zmniejszenie do 80 mg raz na dobę, a w razie konieczności kolejne zmniejszenie do 50 mg raz na dobę.¹⁷
• U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z ALL Ph+ otrzymujących 140 mg raz na dobę: zmniejszenie do 100 mg raz na dobę, a w razie konieczności kolejne zmniejszenie do 50 mg raz na dobę.¹⁸

U dzieci i młodzieży, w przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych, obowiązują zasady zmniejszania dawek analogiczne do opisanych wyżej w przypadku hematologicznych działań niepożądanych.¹⁹

Wysięk opłucnowy

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej stosowanie dazatynibu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu około tygodnia, należy rozważyć zastosowanie leków moczopędnych lub kortykosteroidów, bądź obu tych grup jednocześnie.²⁰

Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. Po ustąpieniu ciężkiego epizodu (3. lub 4. stopnia) można wznowić leczenie stosując odpowiednio zmniejszoną dawkę.²¹

Zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i sokiem grejpfrutowym. Jeśli to możliwe, zaleca się wybór leku, który nie hamuje lub hamuje w minimalnym stopniu aktywność tego enzymu.²²

Jeśli konieczne jest podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki dazatynibu według poniższego schematu:²³

• 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 140 mg na dobę
• 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 100 mg na dobę
• 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 70 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę, należy rozważyć odstawienie dazatynibu do czasu zakończenia stosowania inhibitora CYP3A4 lub zastosowanie dazatynibu w mniejszej dawce.²⁴

Po odstawieniu inhibitora należy zastosować około 1-tygodniowy okres wymywania przed wznowieniem podawania dazatynibu. Przewiduje się, że zmniejszone dawki dazatynibu umożliwią uzyskanie wartości AUC w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność takich modyfikacji dawek. Jeśli dazatynib nie jest tolerowany po zmniejszeniu dawki, należy albo odstawić silny inhibitor CYP3A4, albo przerwać podawanie dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora.²⁵

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano u osób w podeszłym wieku klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie są konieczne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania produktu Dasatinib Sandoz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna granica normy (GGN) w przypadku nowego rozpoznania CML w fazie przewlekłej, oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszego leczenia imatynibem. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego u pacjentów z niewydolnością nerek.²⁸

Sposób podawania

Produkt Dasatinib Sandoz podaje się doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, dzielić ani żuć, aby zachować spójność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Nie zaleca się rozdrabniania tabletek, ponieważ ekspozycja na dazatynib u pacjentów przyjmujących rozdrobnioną tabletkę jest mniejsza niż u tych, którzy połykają tabletkę w całości.²⁹

Dla dzieci i młodzieży z CML CP Ph+ i ALL Ph+ oraz dorosłych z CML CP, którzy nie mogą połykać tabletek, może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁰

Produkt Dasatinib Sandoz można przyjmować niezależnie od posiłków, ale konsekwentnie – albo zawsze rano, albo zawsze wieczorem. Nie należy przyjmować go z grejpfrutem ani z sokiem grejpfrutowym ze względu na interakcje farmakologiczne.³¹