Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych dazatynibu, opracowaną na podstawie badań obejmujących 229 zdrowych dorosłych osób oraz 84 pacjentów. Dane te mają istotne znaczenie dla odpowiedniego dawkowania i optymalizacji terapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Zwiększenie dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę powoduje niemal proporcjonalny wzrost średniej ekspozycji (AUCτ), co wskazuje na liniową farmakokinetykę w tym zakresie dawkowania.²

Średni końcowy okres półtrwania (t1/2) dazatynibu u pacjentów wynosi około 5-6 godzin.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie dazatynibu z pokarmem wpływa na jego biodostępność. Podanie leku 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym w jednorazowej dawce 100 mg spowodowało zwiększenie średniej wartości AUC o 14%. Z kolei posiłek z małą zawartością tłuszczu podany 30 minut przed przyjęciem dazatynibu powodował zwiększenie średniej wartości AUC o 21%. Te obserwowane wpływy pożywienia nie powodują jednak klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na lek.⁴

Zmienność ekspozycji

Zmienność ekspozycji na dazatynib jest znacząco większa przy podawaniu na czczo (47% współczynnik zmienności – CV) w porównaniu do podawania leku po posiłku niskotłuszczowym (39% CV) lub wysokotłuszczowym (32% CV). Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z wewnątrzosobniczej zmienności w biodostępności (44% CV), natomiast w mniejszym stopniu z międzyosobniczej zmienności w biodostępności (30% CV) i międzyosobniczej zmienności wartości klirensu (32% CV). Co istotne, losowa wewnątrzosobnicza zmienność ekspozycji nie powinna wpływać znacząco na łączną ekspozycję, skuteczność ani bezpieczeństwo terapii.⁵

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l (współczynnik zmienności 93%), co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wiąże się z białkami osocza w znacznym stopniu – około 96%.⁶

Metabolizm

Dazatynib podlega u ludzi znacznemu metabolizmowi z udziałem wielu enzymów. Po podaniu zdrowym osobom jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu znakowanego izotopem ¹⁴C, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% całej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu i ich aktywność badana in vitro sugerują, że prawdopodobieństwo istotnego udziału metabolitów w obserwowanym działaniu farmakologicznym leku jest niewielkie. Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie dazatynibu jest CYP3A4.⁷

Wydalanie

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym osiąga wartość 363,8 l/godzinę (współczynnik zmienności 81,3%).⁸

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego izotopem ¹⁴C, w ciągu 10 dni wydalona została większość dawki (około 89%), z czego 85% znaleziono w kale, a 4% w moczu. W kale niezmieniony dazatynib stanowił 19% wydalanej radioaktywności, natomiast w moczu jedynie 0,1%. Pozostałą część stanowiły metabolity leku.⁹

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu badano po podaniu jednorazowej dawki 50 mg u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz dawki 20 mg u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki porównano z danymi uzyskanymi od zdrowych osób, które otrzymały dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (po dostosowaniu do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartości te były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w minimalnym stopniu, co sugeruje, że zaburzenia czynności nerek mogą mieć ograniczony wpływ na farmakokinetykę tego leku.¹¹

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano u 104 pacjentów pediatrycznych z białaczką lub guzami litymi. W tej grupie 72 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹²

Badanie farmakokinetyki u 21 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ALL Ph+ wykazało, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) jest podobna w obu tych grupach pacjentów.¹³

Bardziej szczegółowo farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką albo z guzami litymi, którzy przyjmowali lek doustnie w dawkach od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę lub od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Analiza połączonych danych z dwóch badań wykazała, że:

• Dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnim czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w zakresie od 0,5 do 6 godzin
• Średni okres półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich badanych dawek i grup wiekowych
• Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, z zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji
• Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce leku między dziećmi a młodzieżą
• Średnie geometryczne wartości Cmax, AUC0-T i AUCINF znormalizowane względem dawki były podobne u dzieci i u młodzieży, niezależnie od zastosowanej dawki

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie dazatynibu w tabletkach, które zależy od przedziałów masy ciała, powinno zapewnić podobną ekspozycję na lek, jak dawkowanie 60 mg/m² pc. Te dane mają istotne znaczenie przy planowaniu zamiany tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁴