Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Daruph

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został wszechstronnie oceniony w badaniach nieklinicznych obejmujących zarówno modele in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Badania te pozwoliły na identyfikację głównych układów narażonych na toksyczne działanie leku oraz określenie potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność pierwotna w badaniach nieklinicznych

W przeprowadzonych badaniach zidentyfikowano, że głównym miejscem toksycznego działania dazatynibu są układy: pokarmowy, krwiotwórczy oraz limfatyczny. W szczególności zaobserwowano, że czynnikiem ograniczającym dawkę u szczurów i małp była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, gdzie jelito stanowiło główny narząd docelowy. U szczurów odnotowano zmiany parametrów krwinek czerwonych od nieznacznych do umiarkowanych, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany obserwowano również u małp, jednak z mniejszą częstością występowania.²

Toksyczność w układzie limfatycznym manifestowała się u szczurów poprzez zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także redukcję masy narządów limfatycznych. Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

Wpływ na nerki i układ krzepnięcia

W badaniach na małpach prowadzonych przez okres do 9 miesięcy zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu oceniającym ostrą toksyczność u małp, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny, jednak podobnych objawów nie zaobserwowano w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku ani u małp, ani u szczurów.⁴

Istotne jest, że w badaniach na szczurach wykazano, iż dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro dotyczące działania dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go wskazywały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniu przeprowadzonym in vivo na małpach z zachowanym stanem świadomości, po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu, przy zastosowaniu zapisu EKG metodą telemetryczną, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym.⁶

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu wykazała, że lek nie wykazuje mutagenności w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie stwierdzono również genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Wykazano natomiast, że dazatynib wywołuje in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO).⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach oceniających wpływ na rozrodczość wykazano, że dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów. Jednakże w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi lek indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował zarówno obumieranie embrionów, jak i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów. Dodatkowo obserwowano zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików.⁸

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.⁹

Immunosupresja i potencjalna fototoksyczność

W badaniach na myszach wykazano, że dazatynib powoduje immunosupresję zależną od dawki, którą można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania. Oceniono również potencjał fototoksyczny leku – dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach in vitro na mysich fibroblastach (ocena oparta na wychwycie neutralnego promieniowania czerwonego). Jednak w badaniach in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż u ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁰

Ocena potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające potencjał rakotwórczy dazatynibu, w którym lek podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada 0,24; 0,79 oraz 2,37 mg/kg mc. na dobę produktu Daruph). Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę (co odpowiada 79 – 111 mg produktu Daruph).¹¹

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Jednak należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi pozostaje nieznane.¹²

Dawkowanie w badaniach nieklinicznych w odniesieniu do dawek stosowanych klinicznie