Specjalne ostrzeżenia
Daruph

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Daruph

Produkt leczniczy Daruph charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu do innych preparatów zawierających dazatynib, co oznacza, że nie można go stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi tę substancję czynną. Przy zmianie terapii między różnymi produktami zawierającymi dazatynib należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla konkretnego produktu leczniczego.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem enzymu cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność. Należy uwzględnić następujące ważne interakcje:²

• Inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się łącznego stosowania tych leków u pacjentów przyjmujących Daruph.³
• Induktory CYP3A4 – równoczesne stosowanie dazatynibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty zawierające ziele dziurawca) może znacząco obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 – jednoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substancje. Szczególną ostrożność należy zachować przy równoczesnym stosowaniu dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak: astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵

Wpływ kwasowości żołądka na wchłanianie leku

Na stężenie dazatynibu w osoczu może wpływać pH żołądka. Dane farmakokinetyczne wskazują, że do prawidłowego uwolnienia substancji czynnej z produktu leczniczego wymagane jest środowisko kwaśne. Wchłanianie może być zmniejszone u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią, występującą w następujących sytuacjach:⁶

• po zastosowaniu niektórych leków (leki zobojętniające, antagoniści receptora histaminowego H2, inhibitory pompy protonowej)
• w niektórych stanach chorobowych (np. zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa, przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori)
• po zabiegach chirurgicznych (wagotomia, gastrektomia)⁷

Należy pamiętać, że przy zmianie postaci dazatynibu konieczne jest uwzględnienie zależności od pH (np. stężenie dazatynibu w osoczu może się zmniejszyć po zmianie produktu Daruph na inne postacie dazatynibu u pacjentów z wysokim pH żołądka).⁸

W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia ekspozycji na dazatynib zaleca się:

• przyjmowanie antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu produktu Daruph⁹
• podawanie leków zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu do 2 godzin przed podaniem dazatynibu lub 2 godziny po podaniu dazatynibu¹⁰

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby: Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże ze względu na ograniczenia przeprowadzonych badań zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. Zalecany schemat monitorowania morfologii krwi (CBCs):¹²

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii: badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹³
• Dorośli oraz dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej: badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁴
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie CBCs należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹⁵

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹⁶

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano różne powikłania krwotoczne o różnym nasileniu:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib.¹⁷
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a było związane z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC.¹⁸
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia oraz podanie preparatów krwi.¹⁹
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.²⁰

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u pacjentów była związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.²¹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.²²

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów, co potwierdzają dane z badań klinicznych:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.²³
• Spośród pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem, ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548).²⁴
• W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.²⁵

U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²⁶

Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, przy użyciu leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²⁷

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych istnieje wyższe ryzyko wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż u młodszych pacjentów, dlatego należy ich dokładnie monitorować.²⁸

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

Tętnicze nadciśnienie płucne (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.³⁰

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.³¹
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia; rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego także u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.³²
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.³³
• Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny.³⁴
• W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP.³⁵
• Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.³⁶
• W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³⁷

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³⁸

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁹ Dane z badań klinicznych wskazują na:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (n=516, 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 imatynibem), z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.<sup data-drug="Daruph" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta ( 500 msec”>40
• W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia’a (QTcF) wynosiła 4-6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec.<sup data-drug="Daruph" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił 41
• U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. ^{500 msec”>42}

U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia, należy stosować dazatynib z ostrożnością. Do grupy ryzyka należą:

• Pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią
• Pacjenci z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci leczeni dużą dawką skumulowaną antracykliny⁴³

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.⁴⁴

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono różne działania niepożądane związane z sercem:⁴⁵

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁴⁶

Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować w kierunku objawów związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.⁴⁷

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów sercowych:

• Przerwać podawanie dazatynibu i rozważyć konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML
• Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową
• Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce⁴⁸

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu.⁵⁰

W przypadku podejrzenia TMA należy:

• Przerwać leczenie dazatynibem, jeśli wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁵¹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁵²

Zalecenia dotyczące postępowania w kontekście zakażenia HBV:

• U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem.⁵³
• Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁵⁴
• Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁵

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży stosujących dazatynib raportowano zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem i rozwojem:

• W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.).⁵⁶ Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁵⁷
• W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.⁵⁸

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu.⁵⁹ Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁶⁰

Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁶¹

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Daruph zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶²

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁶³