Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Daruph, wchodzi w istotne interakcje z wieloma lekami i substancjami, które mogą znacząco wpływać na jego stężenie w osoczu, a także na stężenie innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego i skutecznego stosowania leku Daruph.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro wykazały, że dazatynib jest substratem enzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie dazatynibu z lekami lub substancjami, które silnie hamują aktywność CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji organizmu na dazatynib. Do silnych inhibitorów CYP3A4 należą m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna oraz sok grejpfrutowy. Z tego względu nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom leczonym dazatynibem.²

Należy również zauważyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Mimo że nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, potencjalne ryzyko wypierania dazatynibu z tych wiązań przez inne leki (lub odwrotnie) oraz kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostają nieznane.³

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Produkty lecznicze indukujące aktywność enzymu CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonego metabolizmu dazatynibu, a w konsekwencji do zmniejszenia jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że podanie dazatynibu po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%.⁴

Inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać aktywność CYP3A4 i tym samym zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu, to:

• Deksametazon – słaby induktor CYP3A4, może zmniejszyć AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego
• Fenytoina – induktor CYP3A4
• Karbamazepina – induktor CYP3A4
• Fenobarbital – induktor CYP3A4
• Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – induktor CYP3A4

Z uwagi na potencjalne zmniejszenie skuteczności terapii, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem.⁵

W przypadku pacjentów, u których wskazane jest leczenie ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym enzymy. Jednoczesne stosowanie deksametazonu (słaby induktor CYP3A4) z dazatynibem jest dopuszczalne.⁶

Interakcje z lekami wpływającymi na pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH. Leki zmieniające pH w żołądku mogą istotnie wpływać na wchłanianie dazatynibu, a w konsekwencji na jego stężenie w osoczu.

Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie omeprazolu (inhibitor pompy protonowej) zmniejsza ekspozycję na dazatynib. W jednym z badań, po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu, AUC dazatynibu zmniejszyło się o 20%, a Cmax o 38%. W innym badaniu, naśladującym stan achlorhydrii za pomocą wielokrotnych dawek omeprazolu, zaobserwowano aż 46% zmniejszenie średniej ekspozycji na dazatynib.⁷

W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia narażenia na dazatynib, zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora histaminowego H2 oraz inhibitorów pompy protonowej co najmniej 2 godziny po podaniu produktu Daruph.⁸

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Dane niekliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Jednoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Jednakże gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib.⁹

W związku z powyższym, leki zobojętniające sok żołądkowy mogą być podawane do 2 godzin przed lub co najmniej 2 godziny po podaniu dazatynibu.¹⁰

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Dazatynib może wpływać na stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg (co odpowiada dawce 79 mg produktu Daruph) zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4. Obserwowano wzrost AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to będzie silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹¹

W związku z powyższym, należy zachować szczególną ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych u pacjentów otrzymujących dazatynib. Do takich substratów należą:

• Astemizol – lek przeciwhistaminowy
• Terfenadyna – lek przeciwhistaminowy
• Cyzapryd – lek prokinetyczny
• Pimozyd – lek przeciwpsychotyczny
• Chinidyna – lek przeciwarytmiczny
• Beprydil – lek przeciwdławicowy
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) – leki przeciwmigrenowe

Z danych in vitro wynika również możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony (np. pioglitazon, rozyglitazon).¹²

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem etylowym. Potencjalne mechanizmy interakcji mogą obejmować:

• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – zarówno dazatynib, jak i alkohol etylowy mogą wpływać na funkcję wątroby, a ich jednoczesne stosowanie potencjalnie zwiększa ryzyko uszkodzenia hepatocytów
• Interakcje na poziomie metabolizmu – alkohol może wpływać na aktywność enzymów z rodziny CYP, w tym CYP3A4, co teoretycznie mogłoby zmieniać metabolizm dazatynibu
• Nasilenie działań niepożądanych – jednoczesne spożywanie alkoholu może potęgować niektóre działania niepożądane dazatynibu, w szczególności zmęczenie, zawroty głowy, nudności

Biorąc pod uwagę brak szczegółowych danych klinicznych, rekomenduje się zachowanie ostrożności w jednoczesnym stosowaniu dazatynibu i alkoholu etylowego. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu w trakcie terapii dazatynibem, a w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych – całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji leku Daruph

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest specyficznych danych dotyczących interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.¹³