Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo zbadane zarówno w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników, jak i u 84 pacjentów, co pozwoliło na szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) dla tego leku przeciwnowotworowego.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne (Cmax) we krwi osiągane jest w ciągu 0,5-3 godzin po podaniu. Zwiększenie ekspozycji (AUC) jest proporcjonalne do zwiększenia dawki leku w zakresie od 16 mg do 111 mg, co wskazuje na liniową farmakokinetykę dazatynibu w badanym zakresie dawek.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu został dokładnie przebadany. Podanie jednorazowej dawki 111 mg Daruph w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym powoduje 11% wzrost średniej wartości AUC w porównaniu do podania na czczo. Co istotne, zmienność ekspozycji na dazatynib jest znacznie większa w przypadku podawania na czczo (38% CV) niż po posiłku wysokotłuszczowym (24% CV). Obserwowany efekt pokarmowy nie ma jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową leku.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z różnic w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze zmienności osobniczej w biodostępności oraz klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Ta losowa zmienność ekspozycji nie powinna jednak wpływać na łączną ekspozycję, skuteczność czy bezpieczeństwo terapii.⁴

Dystrybucja w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji wynoszącą 2505 L, przy współczynniku zmienności CV% 93%. Tak wysoka wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej i dobrą penetrację do tkanek. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach klinicznie istotnych wiąże się z białkami osocza w około 96%, co wskazuje na wysokie powinowactwo do białek krwi.⁵

Metabolizm leku

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale wielu enzymów. W badaniach z użyciem dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] w dawce 100 mg (co odpowiada 79 mg Daruph) wykazano, że lek w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Jest to dowód na znaczny udział metabolizmu w transformacji tego związku.⁶

Analiza stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności biologicznej wykazała, że metabolity prawdopodobnie nie mają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest cytochrom CYP3A4, co ma istotne implikacje kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych z induktorami lub inhibitorami tego enzymu.⁷

Eliminacja z organizmu

Średni końcowy okres półtrwania (t₁/₂) dazatynibu mieści się w przedziale od 3 do 5 godzin, co wskazuje na stosunkowo szybką eliminację leku. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%), co świadczy o intensywnych procesach eliminacji.⁸

Dazatynib wydalany jest głównie z kałem (85% podanej dawki), przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu dawki znakowanej radioizotopem węgla [¹⁴C] około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, z czego jedynie 4% radioaktywności wykryto w moczu. Lek w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 0,1% dawki wydalanej z moczem i 19% dawki wydalanej z kałem. Pozostała część to metabolity dazatynibu.⁹

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka dazatynibu została dokładnie przebadana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. W badaniu porównawczym uczestniczyły trzy grupy: pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 50 mg, odpowiadająca 40 mg Daruph), pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 20 mg, odpowiadająca 16 mg Daruph) oraz osoby z prawidłową czynnością wątroby (dawka 70 mg, odpowiadająca 55 mg Daruph).¹⁰

Wyniki wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (po normalizacji do dawki 70 mg, czyli 55 mg Daruph) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wartości te spadły odpowiednio o 43% i 28%.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje, że zaburzenia czynności nerek mają prawdopodobnie ograniczony wpływ na farmakokinetykę leku.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka dazatynibu została kompleksowo zbadana u 104 młodych pacjentów z białaczką lub guzami litymi. Spośród nich 72 otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib (parametry Cavg, Cmin i Cmax) po normalizacji dawki była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz u 16 pacjentów z białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹⁴

Szczegółową farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Pacjenci otrzymywali lek w dawkach od 60 do 120 mg/m² pc. (odpowiadających 47-95 mg/m² pc. Daruph) raz na dobę lub od 50 do 110 mg/m² pc. (odpowiadających 40-87 mg/m² pc. Daruph) dwa razy na dobę.¹⁵

Wyniki dwóch połączonych badań pokazują, że dazatynib jest szybko wchłaniany u dzieci i młodzieży, ze średnim Tmax od 0,5 do 6 godzin i średnim czasem półtrwania wynoszącym od 2 do 5 godzin dla wszystkich badanych dawek i grup wiekowych. Farmakokinetyka leku wykazuje proporcjonalność do dawki, a ekspozycja wzrasta w sposób zależny od dawki. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy dziećmi a młodzieżą.¹⁶

Średnie geometryczne wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) po normalizacji względem dawki były podobne u dzieci i młodzieży niezależnie od stosowanego poziomu dawkowania.¹⁷

Symulacje oparte na modelach farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że zalecane dawkowanie w zależności od masy ciała powinno zapewnić ekspozycję porównywalną do dawki 60 mg/m² pc. (odpowiadającej 47 mg/m² pc. Daruph) dla tabletek. Informacja ta jest kluczowa przy podejmowaniu decyzji o zmianie formy leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁸