Właściwości farmakokinetyczne
Daptomycin Reddy 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne daptomycyny

Daptomycyna wykazuje farmakokinetykę liniową i niezależną od czasu w zakresie dawek 4-12 mg/kg masy ciała. Właściwości te potwierdzono u zdrowych dorosłych ochotników otrzymujących lek w pojedynczej dawce w 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan stacjonarny występuje po trzeciej dawce leku. Podobną, proporcjonalną do dawki farmakokinetykę wykazano również przy podaniu daptomycyny w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym w zakresie dawek 4-6 mg/kg masy ciała. Ekspozycja na lek (AUC i Cₘₐₓ) była porównywalna niezależnie od metody podania – w 30-minutowej infuzji dożylnej lub 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym.¹

Wchłanianie

Badania na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi u zdrowych, dorosłych pacjentów wynosi około 0,1 l/kg masy ciała i jest niezależna od wielkości dawki. Badania rozmieszczenia leku w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową.³

Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych dorosłych ochotników i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%.⁴

Metabolizm

W badaniach in vitro wykazano, że daptomycyna nie jest metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Dodatkowo badania in vitro na hepatocytach ludzkich wskazują, że daptomycyna nie hamuje i nie indukuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Uznaje się za mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.⁵

Po infuzji daptomycyny znakowanej ¹⁴C u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była podobna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity na podstawie różnicy całkowitego stężenia substancji radioaktywnych i stężenia substancji czynnych mikrobiologicznie. W odrębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, natomiast w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jeden związek niezidentyfikowany. Nie określono dokładnie miejsca, w którym przebiega metabolizm daptomycyny.⁶

Eliminacja

Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie wpływa na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co wskazuje na znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej brak.⁷

Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/godz./kg masy ciała, a klirens nerkowy 4 do 7 ml/godz./kg masy ciała.⁸

W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo, 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy niezmieniona daptomycyna wykryta w moczu stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg masy ciała daptomycyny w ciągu 30 minut, średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średni AUC₀₋∞ zwiększył się o około 58% u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do wyników uzyskanych u zdrowych młodych pacjentów (wiek 18 do 30 lat). Nie stwierdzono różnic w odniesieniu do parametru Cₘₐₓ.¹⁰

Stwierdzone różnice wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkich zaburzeń czynności nerek.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego:¹²

• U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi, po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg masy ciała daptomycyny, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny były podobne jak w grupie pacjentów dorosłych.¹³
• U dzieci w wieku od 7 do 11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi, po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg masy ciała daptomycyny, całkowity klirens daptomycyny był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy.¹⁴
• U dzieci w wieku od 2 do 6 lat, po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg masy ciała daptomycyny, całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny były podobne po podaniu różnych dawek; klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji był mniejszy niż w grupie młodzieży.¹⁵
• U dzieci w wieku od 13 do 24 miesięcy, po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg masy ciała daptomycyny, wartości klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny były podobne do wartości u dzieci w wieku od 2 do 6 lat, które otrzymały pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg masy ciała.¹⁶

Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.¹⁷

Dzieci i młodzież z cSSTI

Przeprowadzono badanie 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI) spowodowanymi przez drobnoustroje chorobotwórcze Gram-dodatnie. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli.¹⁸ Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg masy ciała raz na dobę pacjentom dorosłym).¹⁹

Dzieci i młodzież z SAB

Badanie 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z bakteriemią wywołaną przez S. aureus (SAB).²⁰ Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg masy ciała raz na dobę pacjentom dorosłym).²¹

Wpływ otyłości

Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (Wskaźnik masy ciała – BMI 25-40 kg/m²) w stosunku do osób bez nadwagi jest zwiększona o około 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości. ^{40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.”>22}

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci.²³

Wpływ rasy

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny u osób rasy czarnej lub żółtej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg masy ciała lub 6 mg/kg masy ciała w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens (Cl) daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, z powodu pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).²⁵

W oparciu o dane i modele farmakokinetyczne, wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg masy ciała u dorosłych pacjentów dializowanych, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg masy ciała u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁶

Na tej podstawie zaleca się, aby dorośli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia.²⁷

Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg masy ciała. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁹

Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).³⁰