Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania daptomycyny

Wpływ daptomycyny na układ mięśniowy

Badania przedkliniczne wykazały, że podawanie daptomycyny powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno/regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Zmiany mikroskopowe miały charakter minimalny, dotycząc zaledwie około 0,05% włókienek mięśniowych. Przy stosowaniu większych dawek obserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Co istotne, u żadnego z badanych zwierząt nie stwierdzono zwłóknień ani rabdomiolizy. Wszystkie zmiany w tkance mięśniowej, łącznie ze zmianami mikroskopowymi, były całkowicie odwracalne w okresie od 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu podawania leku.¹

Należy podkreślić, że nie zaobserwowano żadnych zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich oraz w mięśniu sercowym, co wskazuje na selektywność działania daptomycyny wobec mięśni szkieletowych.²

Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (LOEL – lowest observable effect level) u szczurów i psów było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego stosowanego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg mc. podawanego w 30-minutowej infuzji dożylnej pacjentom z prawidłową czynnością nerek.³

Interesującym odkryciem było wykazanie w badaniach na psach, że miopatia mięśni szkieletowych występowała rzadziej w przypadku podawania leku raz na dobę w porównaniu do podawania takiej samej dawki dobowej podzielonej na kilka mniejszych dawek. Sugeruje to, że częstotliwość dawkowania ma istotny wpływ na występowanie objawów miopatii u zwierząt doświadczalnych.⁴

Wpływ daptomycyny na układ nerwowy

U dorosłych psów i szczurów zaobserwowano działanie daptomycyny na nerwy obwodowe, jednak występowało ono wyłącznie przy stosowaniu dawek większych niż te, które wywoływały zmiany w mięśniach szkieletowych. Nasilenie tego działania było zależne głównie od wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cₘₐₓ). Zmiany w nerwach obwodowych charakteryzowały się znikomą do lekkiej degeneracją aksonów, której często towarzyszyły zaburzenia czynnościowe. Zarówno zmiany mikroskopowe, jak i czynnościowe w obrębie nerwów obwodowych ustępowały całkowicie w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁵

Margines bezpieczeństwa dla działania na nerwy obwodowe, określony na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ), przy którym nie obserwowano działania niepożądanego (NOEL – No Observed Effect Level), z Cₘₐₓ występującym po podaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę w 30-minutowej infuzji dożylnej pacjentom z prawidłową czynnością nerek, był 8-krotnie większy u szczurów i 6-krotnie większy u psów.⁶

Mechanizm działania toksycznego daptomycyny

Badania in vitro oraz niektóre badania in vivo, prowadzone w celu wyjaśnienia mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie, wskazują, że błona komórkowa różnorodnych spontanicznie kurczących się komórek mięśniowych jest głównym miejscem toksycznego oddziaływania leku. Nie udało się jednak zidentyfikować konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio wpływa daptomycyna.⁷

W trakcie badań zaobserwowano utratę i/lub uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tych zmian w ogólnym obrazie patologicznym nie zostały jednoznacznie określone. Co ważne, zjawisko to nie wykazywało korelacji z wpływem daptomycyny na kurczliwość mięśni.⁸

Toksyczność daptomycyny u młodych zwierząt

W przeciwieństwie do osobników dorosłych, młode psy wykazywały większą podatność na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na rozwój miopatii mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały już po zastosowaniu dawek mniejszych niż te, które wywoływały toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe.⁹

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniach na noworodkach psów, gdzie daptomycyna powodowała znaczące klinicznie objawy, takie jak:

• drgawki
• sztywność mięśni kończyn
• zaburzenia czynności kończyn

Przy dawkach ≥50 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała i pogorszenie ogólnej kondycji organizmu, co wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach otrzymujących takie dawki. Przy niższych dawkach (25 mg/kg mc./dobę) występowały łagodniejsze i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz pojedyncze przypadki sztywności mięśni, jednak bez wpływu na masę ciała zwierząt.¹⁰

Co ciekawe, przy wszystkich badanych dawkach nie stwierdzono korelacji między występowaniem objawów klinicznych a zmianami histopatologicznymi w tkankach układu nerwowego (zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego) oraz w mięśniach szkieletowych. Z tego powodu mechanizm i znaczenie kliniczne obserwowanych działań niepożądanych pozostają niewyjaśnione.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna i badania genotoksyczności

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu daptomycyny na:

• płodność
• rozwój embrionalno-płodowy
• rozwój pourodzeniowy

Ustalono jednak, że daptomycyna może przenikać przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura. Nie przeprowadzono badań oceniających przenikanie daptomycyny do mleka karmiących samic.¹²

Nie prowadzono długoterminowych badań dotyczących potencjalnego działania karcynogennego daptomycyny u gryzoni. Natomiast w szeregu testów genotoksyczności prowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, daptomycyna nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego.¹³