Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu – aktywnej postaci leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest hydroliza katalizowana przez esterazę, prowadząca do powstania substancji czynnej. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu leku profil farmakokinetyczny charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, z osiągnięciem stężenia maksymalnego (C_max) w ciągu 0,5-2,0 godzin po przyjęciu.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne odrębności w okresie pooperacyjnym. Badania wykazały względnie powolne wchłanianie leku po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego w porównaniu do zdrowych ochotników. Obserwuje się wówczas jednostajny przebieg zmian stężenia w osoczu, bez wyraźnych wartości maksymalnych. W takich okolicznościach maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest dopiero po około 6 godzinach od podania. Zjawisko to wynika z oddziaływania czynników takich jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci farmaceutycznej leku.³

Warto podkreślić, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania zwykle występuje wyłącznie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran jest już szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Spożywanie pokarmów nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o około 2 godziny.⁵ Parametry farmakokinetyczne C_max oraz AUC wykazują proporcjonalność do podanej dawki.⁶

Istotnym aspektem jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Przyjęcie samych peletek bez otoczki kapsułki może spowodować zwiększenie biodostępności produktu leczniczego o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu do produktu w postaci nienaruszonej kapsułki.⁷

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji danego leku wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁸

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu zostały dokładnie zbadane po podaniu pojedynczej dawki dożylnej znakowanego radioaktywnie leku u zdrowych mężczyzn. Badania te wykazały, że znakowany radioaktywnie dabigatran jest wydalany głównie z moczem (85%), podczas gdy z kałem wydalane jest około 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88% do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁹

W procesie metabolizmu dabigatran ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywane są jedynie w śladowych ilościach przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych.¹⁰

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹¹ Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 11 godzin u zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wynosi od 12 do 14 godzin i nie zależy od dawki.¹²

Okres półtrwania ulega istotnemu wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co przedstawiono w poniższej tabeli.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. Badania fazy I wykazały, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 raza większy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁴

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹⁵

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁶

W badaniach nad hemodializą u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazano, że dializa trwająca 4 godziny, przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i tempie przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, pozwala usunąć od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuwanej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejsza się jego działanie przeciwzakrzepowe, przy czym sama procedura dializy nie wpływa na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁷

Dane z dużych badań klinicznych wykazują istotne różnice w stężeniach dabigatranu u pacjentów z różnym stopniem wydolności nerek:

• W badaniu RE-LY, gdzie mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CrCL ≥ 80 mL/min). ^50-18
• W badaniach RE-COVER i RE-COVER II u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL > 50-< 80 mL/min) stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było około 1,8-krotnie wyższe, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (CrCL 30-50 mL/min) około 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CrCL > 80 mL/min). ^{50- 80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>19}

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie C_max o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.²⁰

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.<sup data-drug="Dabigatran etexilate Orion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 21

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej, co wskazuje na brak istotnego wpływu dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę leku.²²

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, gdzie nie obserwowano istotnych różnic w stężeniach leku. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i 23} Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć

Wpływ płci na farmakokinetykę dabigatranu różni się w zależności od wskazania. U pacjentek płci żeńskiej w badaniach dotyczących zapobiegania pierwotnego żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był o 40-50% większy niż u mężczyzn.²⁴ Z kolei u pacjentek z migotaniem przedsionków stężenia minimalne dabigatranu w trakcie i po podaniu dawki były średnio o 30% wyższe.²⁵ Pomimo tych różnic, nie zaleca się modyfikacji dawkowania w zależności od płci.

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras. Badania obejmowały pacjentów rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²⁶

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu według zdefiniowanego w protokole algorytmu dawkowania u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u osób dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). W zbiorczej analizie danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:<sup data-drug="Dabigatran etexilate Orion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 27

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do < 2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat
• 99,1 ng/mL u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nad potencjalnymi interakcjami nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono istotnych interakcji pomiędzy dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:²⁸

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)