Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dabigatran etexilate Orion

Dabigatran eteksylan został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W przeprowadzonych badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym zaobserwowano efekty wynikające z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Skutki te były bezpośrednio związane z mechanizmem działania leku jako inhibitora trombiny, co powodowało nasilenie działania przeciwkrzepliwego.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem przy dawce 70 mg/kg, która jest 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.³

U szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (od 5- do 10-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), stwierdzono następujące zaburzenia rozwojowe:

• Zmniejszenie masy ciała płodów⁴
• Obniżenie przeżywalności płodów⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów⁶

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic, które były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.⁷

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych szczurów Han Wistar. Wykazano, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów, śmiertelność prawdopodobnie związana jest z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego.⁸

Istotne jest, że dane z badania toksyczności u młodych osobników nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności, co może być ważną informacją w kontekście stosowania leku u młodszych pacjentów.⁹

Potencjał rakotwórczy

W badaniach toksykologicznych prowadzonych przez cały okres życia szczurów i myszy, nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg. Wyniki te stanowią istotne dane o bezpieczeństwie długoterminowego stosowania dabigatranu eteksylanu.¹⁰

Wpływ na środowisko

Badania wykazały, że dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu, nie ulega rozpadowi w środowisku. Jest to ważna informacja dotycząca wpływu substancji czynnej na środowisko naturalne.¹¹