Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna, substancja czynna leku Corr 40, występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który w organizmie ulega hydrolizie do formy aktywnej farmakologicznie – odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ten metabolit jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi przede wszystkim w wątrobie, podczas gdy w osoczu ludzkim przebiega bardzo wolno.¹

Należy podkreślić, że właściwości farmakokinetyczne symwastatyny zostały dokładnie zbadane u osób dorosłych, natomiast brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących populacji pediatrycznej.²

Wchłanianie symwastatyny

Po podaniu doustnym symwastatyna wykazuje dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego. Następnie lek podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Wychwyt wątrobowy jest ściśle uzależniony od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główny narząd docelowy dla aktywnej formy symwastatyny.³

Po doustnym podaniu symwastatyny jedynie niewielka ilość dawki (mniej niż 5%) dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu – beta-hydroksykwasu. Aktywne inhibitory osiągają maksymalne stężenie w osoczu po około 1-2 godzinach od momentu przyjęcia leku. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na stopień wchłaniania symwastatyny. Badania farmakokinetyczne nie wykazały kumulacji leku po wielokrotnym podawaniu.⁴

Dystrybucja symwastatyny

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 95%.⁵

Metabolizm i eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla enzymu CYP3A4 z grupy cytochromu P450, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz cztery dodatkowe aktywne związki.⁶

Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% radioizotopu jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Radioizotop wykrywany w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom wydalanym z żółcią, jak i niewchłoniętemu lekowi w postaci niezmienionej.⁷

Średni okres półtrwania beta-hydroksykwasu po podaniu dożylnym wynosi 1,9 godziny. Z moczem wydalana jest niewielka ilość inhibitorów reduktazy HMG-CoA – średnio jedynie 0,3% dawki dożylnej.⁸

Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów za pośrednictwem białka transportującego OATP1B1. Ponadto, symwastatyna jest substratem dla białka transportującego BCRP (breast cancer resistance protein).⁹

Szczególne grupy pacjentów

Polimorfizm genetyczny

Istotny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny ma polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego białko transportujące OATP1B1. U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T>C) stwierdza się obniżoną aktywność białka OATP1B1, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na aktywny metabolit leku. Średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny jest znacząco wyższa u osób z wariantami genetycznymi tego genu: ^{C) stwierdza się mniejszą aktywność białka OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny czynny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygot z allelem C (CT) i 221% u homozygot (CC) wobec pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT).”>10}

• 120% u heterozygot z allelem C (genotyp CT) w porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem TT
• 221% u homozygot (genotyp CC) w porównaniu do pacjentów z genotypem TT

Istotna jest informacja, że częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi około 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje podwyższone ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego dotyczącego mięśni.¹¹