Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Corr 40

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może powodować miopatię, która objawia się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie przekraczającej górną granicę wartości prawidłowych (GGN). W niektórych przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, co w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu. Ryzyko miopatii wzrasta przy zwiększonym stężeniu symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co może być częściowo spowodowane przez interakcje z innymi produktami leczniczymi.¹

Zależność częstości występowania miopatii od dawki symwastatyny

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. W badaniach klinicznych obejmujących 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03% przy dawce 20 mg/dobę, 0,08% przy dawce 40 mg/dobę i 0,61% przy dawce 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli ściśle monitorowani, a leki mogące wchodzić w interakcje były wykluczane.²

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, którzy otrzymywali symwastatynę w dawce 80 mg/dobę (okres obserwacji średnio 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a częstość w każdym kolejnym roku terapii wynosiła około 0,1%.³

Zalecenia dotyczące stosowania dawki 80 mg

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii przy dawce 80 mg symwastatyny w porównaniu z innymi schematami leczenia o porównywalnej skuteczności w redukcji cholesterolu LDL, dawkę 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek oraz gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. U pacjentów przyjmujących 80 mg symwastatyny, którzy muszą stosować dodatkowo lek wchodzący w interakcję z symwastatyną, należy rozważyć zmniejszenie dawki symwastatyny lub zastosowanie innej statyny o mniejszych zdolnościach wchodzenia w interakcje.⁴

Pochodzenie etniczne a ryzyko miopatii

W badaniu klinicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby sercowo-naczyniowej, którzy otrzymywali symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana czasu obserwacji 3,9 roku), częstość miopatii u pacjentów rasy chińskiej (n=5468) wynosiła 0,24%, w porównaniu z 0,05% u pacjentów innego pochodzenia (n=7367). Z tego względu zaleca się przepisywanie symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego z zachowaniem ostrożności i stosowanie najmniejszej koniecznej dawki.⁵

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Corr 40. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁶

Zaburzenia funkcji białek transportujących

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny oraz podwyższać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może nastąpić w wyniku hamowania przez inne produkty lecznicze (np. cyklosporynę) lub u pacjentów z określonym genotypem SLCO1B1 c.521T>C.⁹

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu, ponieważ utrudnia to interpretację wyniku. Jeśli wyjściowa aktywność CK znacząco przekracza wartości uznane za prawidłowe (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia}

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie symwastatyną lub będących w trakcie zwiększania jej dawki należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.¹¹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu wyznaczenia referencyjnej aktywności wyjściowej, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK u następujących grup pacjentów:¹²

• pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
• pacjenci płci żeńskiej
• pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• pacjenci z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy
• pacjenci z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym)
• pacjenci, u których wcześniejsze podanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni
• pacjenci nadużywający alkoholu

W takich przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka terapii do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK ponad 5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN).¹³

Postępowanie podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub kurczów mięśni u pacjenta leczonego statyną, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność enzymu (przy braku intensywnego wysiłku) jest znacznie zwiększona (>5 x GGN). Przerwanie leczenia należy również rozważyć, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK jest mniejsza niż 5-krotna wartość GGN. W przypadku podejrzenia miopatii z jakiejkolwiek przyczyny, leczenie należy przerwać.¹⁵

Jeśli objawy mięśniowe ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną w najmniejszej dawce, przy starannym monitorowaniu stanu pacjenta.¹⁶

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano szybszy rozwój miopatii. Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, ponieważ mogą one pomóc w rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Należy jednak pamiętać, że taka kontrola nie gwarantuje zapobieżenia rozwojowi miopatii.¹⁷

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁸

Postępowanie w celu zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanej interakcjami produktów leczniczych

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych produktów leczniczych jednocześnie z symwastatyną jest przeciwwskazane.¹⁹

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych dawek symwastatyny z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn. U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną ryzyko może być zwiększone, jeśli symwastatyna stosowana jest jednocześnie z lomitapidem.²⁰

Z tego względu jednoczesne stosowanie symwastatyny z wymienionymi silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy) jest konieczne, podawanie symwastatyny należy na ten czas przerwać (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Ponadto zaleca się ostrożność podczas leczenia skojarzonego symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukonazol, werapamil czy diltiazem.²¹

Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego, który hamuje metabolizm symwastatyny.²²

Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy, nie należy stosować symwastatyny w dawce większej niż 10 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie fibraty inne niż fenofibrat.²³