Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, konkretnie do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA01). W swojej podstawowej postaci symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który po podaniu doustnym podlega procesowi hydrolizy w wątrobie. W wyniku tego procesu przekształca się w aktywną formę beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten pełni kluczową rolę jako katalizator w przekształcaniu HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny, limitujący etap w biosyntezie cholesterolu.¹

Badania potwierdziły, że symwastatyna skutecznie redukuje zarówno prawidłowe, jak i podwyższone stężenia cholesterolu LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości). Lipoproteiny LDL powstają z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i ulegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm terapeutycznego działania symwastatyny opiera się na dwóch procesach: zmniejszeniu stężenia cholesterolu frakcji VLDL oraz stymulacji receptorów LDL. Te działania prowadzą do redukcji wytwarzania cholesterolu LDL przy jednoczesnym zwiększeniu jego usuwania z organizmu.²

Poza wpływem na cholesterol LDL, terapia symwastatyną prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, lek ten wywiera umiarkowany pozytywny wpływ na poziom cholesterolu HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości), zwiększając jego stężenie, przy jednoczesnym obniżaniu stężenia triglicerydów w osoczu. W konsekwencji tych złożonych działań obserwuje się korzystne zmiany w proporcjach między frakcjami cholesterolu – zmniejsza się stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do HDL.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniano skuteczność symwastatyny u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z hiperlipidemią lub bez, cierpiących na chorobę niedokrwienną serca, inną zarostową chorobę naczyń lub cukrzycę. W tym 5-letnim badaniu 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 placebo. Wyjściowe stężenia cholesterolu LDL u uczestników badania były zróżnicowane: u 33% pacjentów (6793 osób) wynosiło poniżej 116 mg/dl, u 25% (5063 osób) mieściło się w przedziale 116-135 mg/dl, a u 42% (8680 osób) przekraczało 135 mg/dl.⁴

Symwastatyna w dawce 40 mg na dobę, w porównaniu z placebo, istotnie statystycznie zmniejszała ryzyko zgonów ze wszystkich przyczyn o 18% (12,9% vs 14,7%, p=0,0003), co odpowiada bezwzględnej redukcji ryzyka o 1,2%. Redukcja ta wynikała głównie ze zmniejszenia śmiertelności z przyczyn wieńcowych (5,7% vs 6,9%, p=0,0005). Natomiast zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych nie osiągnęło istotności statystycznej.⁵

Oprócz redukcji śmiertelności, symwastatyna znacząco zmniejszała ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (definiowanych jako zgony z przyczyn wieńcowych i zawały mięśnia sercowego bez zgonu) o 27% (p<0,0001). Obserwowano również istotne zmniejszenie potrzeby wykonywania zabiegów rewaskularyzacji: naczyń wieńcowych o 30% (p<0,0001) oraz rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006).<sup data-drug="Corr 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała ponadto o 27% (p <0,0001) ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (na złożony punkt końcowy składały się zgony z przyczyn wieńcowych i zawał mięśnia sercowego bez zgonu). Zmniejszała również konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania naczyń wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki) oraz rewaskularyzacji obwodowych i innych niż wieńcowe naczyń odpowiednio o 30% (p 6

Istotnym efektem terapii było zmniejszenie ryzyka udaru mózgu o 25% (p<0,0001), głównie dzięki 30% redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego (p<0,0001). W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała o 21% (p=0,0293) ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń, obejmujących zabiegi rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacje kończyn i owrzodzenia nóg.<sup data-drug="Corr 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p <0,0001) ryzyko udaru dzięki 30% redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego (p 7

Co istotne, korzystne efekty leczenia były porównywalne we wszystkich badanych grupach pacjentów, niezależnie od: obecności choroby niedokrwiennej serca, płci, wieku (poniżej i powyżej 70 lat), obecności nadciśnienia tętniczego oraz – co szczególnie ważne – także u osób z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniano wpływ symwastatyny na całkowitą śmiertelność u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, trwającym średnio 5,4 roku, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali, obok standardowego leczenia i diety, symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n=2221) lub placebo (n=2223).⁹

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 30%, co stanowiło bezwzględną redukcję ryzyka o 3,3%. Ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca zmniejszyło się jeszcze bardziej – o 42% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,5%). Symwastatyna redukowała również ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgony z powodu choroby niedokrwiennej i zawał mięśnia sercowego bez zgonu) o 34%. Dodatkowo zaobserwowano znaczące zmniejszenie (o 28%) ryzyka śmiertelnych i niezakończonych zgonem epizodów niedokrwiennych mózgu, obejmujących udary i przemijające epizody niedokrwienia. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości zgonów niezwiązanych z układem krążenia.¹⁰

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) przeprowadzonym na grupie 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, porównywano skuteczność symwastatyny w dawce 80 mg z dawką 20 mg w odniesieniu do istotnych zdarzeń naczyniowych (MVE – major vascular events). MVE definiowano jako: zakończona zgonem choroba niedokrwienna serca, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, konieczność wykonania rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, zakończony lub niezakończony zgonem udar mózgu albo konieczność wykonania rewaskularyzaji tętnic obwodowych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,7 roku.¹¹

Badanie nie wykazało znaczącej różnicy w występowaniu istotnych zdarzeń naczyniowych między grupami otrzymującymi różne dawki symwastatyny: 25,7% w grupie 20 mg (n=1553) versus 24,5% w grupie 80 mg (n=1477); ryzyko względne 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu cholesterolu LDL między grupami w trakcie badania wynosiła 0,35±0,01 mmol/l.¹²

Profil bezpieczeństwa w obu badanych grupach był podobny, z wyjątkiem częstości występowania miopatii. U pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg miopatia wystąpiła u około 1% badanych, podczas gdy w grupie otrzymującej 20 mg – zaledwie u 0,02%. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszych latach leczenia, natomiast w każdym kolejnym roku terapii częstość tego powikłania wynosiła około 0,1%.¹³

Hipercholesterolemia pierwotna i złożona hiperlipidemia

W badaniach klinicznych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny (10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią wykazano zależną od dawki redukcję stężenia cholesterolu LDL. Średnie obniżenie poziomu LDL wynosiło odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47% dla kolejnych dawek.¹⁴

U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, leczonych symwastatyną w dawkach 40 mg i 80 mg na dobę, obserwowano znaczące zmniejszenie stężenia triglicerydów – mediana redukcji wynosiła odpowiednio 28% i 33% (w porównaniu do 2% w grupie placebo). Równocześnie następował wzrost stężenia cholesterolu HDL o średnio 13% przy dawce 40 mg i 16% przy dawce 80 mg (w grupie placebo tylko 3%).¹⁵

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HeFH) u dzieci oceniano w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą. Do badania włączono 175 pacjentów (99 chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2. stopnia w skali Tannera i 76 dziewcząt po co najmniej roku od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku). Warunkiem kwalifikacji było wyjściowe stężenie cholesterolu LDL między 160 a 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C >189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców.^{189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców.”>16}

Protokół leczenia zakładał podawanie symwastatyny raz na dobę wieczorem, początkowo w dawce 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, następnie 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a w ostatnim etapie 40 mg. Badanie trwało 24 tygodnie, po czym 144 pacjentów zakwalifikowano do 24-tygodniowego badania rozszerzonego, w którym kontynuowali terapię symwastatyną w dawce 40 mg lub otrzymywali placebo.¹⁷

Symwastatyna istotnie zmniejszała stężenie cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Wyniki uzyskane po 48 tygodniach w badaniu rozszerzonym były zbliżone do wyników badania początkowego. Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres 64,0-289,0 mg/dl) w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo.¹⁸

Terapia symwastatyną prowadzona przez 24 tygodnie (z dawkami zwiększanymi co 8 tygodni od 10 mg, przez 20 mg, do 40 mg na dobę) skutkowała zmniejszeniem:

• średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo wzrost o 1,1%)
• stężenia apolipoproteiny B (ApoB) o 32,4% (w grupie placebo wzrost o 0,5%)
• mediany stężenia triglicerydów (TG) o 7,9% (w grupie placebo wzrost o 3,2%)

Dodatkowo obserwowano zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (w grupie placebo wzrost o 3,6%).¹⁹

Należy podkreślić, że długofalowe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z HeFH nie zostały dotychczas ustalone. Nie badano również bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek wyższych niż 40 mg na dobę w populacji pediatrycznej z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią. Ponadto brak danych dotyczących długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną rozpoczętego w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.²⁰