Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Chantico

Dane przedkliniczne dotyczące fingolimodu zostały zebrane w oparciu o szereg badań na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszy, szczurów, psów i małp. Przeprowadzone analizy obejmowały ocenę toksyczności, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd wyników tych badań.

Narządy docelowe i profil toksyczności

W badaniach przedklinicznych fingolimodu zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, w których obserwowano zmiany patologiczne ¹:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego

Dodatkowo, u szczurów zaobserwowano specyficzne zmiany w naczyniach krwionośnych w postaci waskulopatii. Efekt ten występował po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata. Ekspozycja układowa (AUC) przy tej dawce stanowiła około 4-krotność ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę ².

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego fingolimodu przeprowadzono w 2-letnich badaniach biologicznych na szczurach i myszach ³:

• W badaniu na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze po podaniu fingolimodu doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała, odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
• W badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę ⁴.

Działanie mutagenne i klastogenne

W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego ⁵. Jest to istotna obserwacja w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku i potencjalnego ryzyka indukcji zmian w materiale genetycznym.

Wpływ na płodność

Badania wpływu fingolimodu na płodność zwierząt dostarczyły następujących danych ⁶:

Fingolimod nie wpływał na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura. Brak wpływu na parametry płodności obserwowano nawet po zastosowaniu największej testowanej dawki wynoszącej 10 mg/kg masy ciała, która odpowiadała około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.

Działanie teratogenne

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym wykazały, że fingolimod posiada działanie teratogenne ⁷:

• U szczurów działanie teratogenne obserwowano po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na fingolimod u szczurów po podaniu tej dawki była porównywalna z ekspozycją u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg).
• Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów szczurzych należały:
  • Przetrwały pień tętniczy
  • Wada przegrody komorowej

W przypadku królików pełna ocena działania teratogennego była utrudniona, niemniej jednak zebrano następujące dane ⁸:

• Po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu
• Po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów
• Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi

Wpływ na rozwój pokolenia F1

Badania na szczurach wykazały wpływ fingolimodu na potomstwo ⁹:

• Przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę
• Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem

Przenikanie do mleka i przez łożysko

Oceniono również zdolność fingolimodu do przenikania przez bariery biologiczne ¹⁰:

• Przenikanie do mleka – fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Przenikanie przez łożysko – fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Toksyczność u młodocianych osobników

Przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ fingolimodu na młode osobniki szczurów, które dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u populacji pediatrycznej ¹¹:

Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Powyższe obserwacje nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólnie, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie ¹².

Zaobserwowano jednak pewne różnice w odpowiedzi młodych osobników w porównaniu do dorosłych szczurów:

• Zmiany w mineralnej gęstości kości i zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) – obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych młodym osobnikom zwierząt
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura – w przeciwieństwie do osobników dorosłych