Specjalne ostrzeżenia
Chantico

Bradyarytmia podczas rozpoczęcia leczenia fingolimodem

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Chantico powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W niektórych przypadkach może wystąpić przemijający, samoistnie ustępujący pełny blok przedsionkowo-komorowy. Spowolnienie akcji serca pojawia się w ciągu pierwszej godziny po podaniu leku, a maksymalne nasilenie osiąga w ciągu 6 godzin. Efekt ten utrzymuje się w kolejnych dniach, choć jest mniej nasilony i stopniowo słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania fingolimodu częstość akcji serca wraca średnio do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca, choć u pojedynczych pacjentów może nie powrócić do stanu wyjściowego nawet po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii.¹

Monitorowanie pacjentów po podaniu pierwszej dawki

Ze względu na ryzyko wystąpienia bradyarytmii, u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed oraz po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Chantico. W tym okresie wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego monitorowania EKG (w czasie rzeczywistym) przez pełne 6 godzin.²

Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, należy zachować również gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.³

Postępowanie w przypadku objawów bradyarytmii

Jeśli po podaniu pierwszej dawki wystąpią objawy związane z bradyarytmią, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie do ich ustąpienia. W przypadku konieczności zastosowania interwencji farmakologicznej w trakcie monitorowania po pierwszej dawce, pacjent powinien pozostać pod obserwacją do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym. Procedurę monitorowania należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Chantico.⁴

Monitorowanie należy przedłużyć przynajmniej o 2 godziny w następujących sytuacjach:

• Gdy po 6 godzinach od podania pierwszej dawki częstość akcji serca jest najniższa od początku podania leku (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie na serce mogło się jeszcze nie ujawnić)⁵

Monitorowanie należy kontynuować (przynajmniej do następnego dnia) aż do ustąpienia objawów w przypadku gdy:

• Częstość akcji serca po 6 godzinach wynosi <45 uderzeń na minutę u dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat<sup data-drug="Chantico" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub 6
• Zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia⁷
• Odstęp QTc wynosi ≥ 500 msec⁸

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również wymaga przedłużonego monitorowania (przynajmniej do następnego dnia).⁹

Przeciwwskazania związane z zaburzeniami rytmu serca

Produkt leczniczy Chantico nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Objawową bradykardią w wywiadzie
• Nawracającymi omdleniami lub zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec u dorosłych kobiet, >460 msec u dzieci i młodzieży płci żeńskiej lub >450 msec u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym^{470 msec [dorosłe kobiety], >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym”>10}

U takich pacjentów leczenie produktem Chantico należy rozważyć tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest konsultacja kardiologa, który powinien określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Zaleca się przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją co najmniej do następnego dnia.¹¹

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na czynność serca

Fingolimod nie był badany u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol). Stosowanie tych leków u pacjentów z bradykardią wiązało się z przypadkami torsades de pointes.¹²

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów przyjmujących jednocześnie:

• Beta-adrenolityki
• Inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (werapamil, diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy, pilokarpina)¹³

Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również zmniejsza częstość akcji serca, jednoczesne stosowanie tych substancji może prowadzić do ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Chantico u pacjentów przyjmujących wymienione leki.¹⁴

U tych pacjentów leczenie produktem Chantico można rozważyć tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważane jest rozpoczęcie leczenia, należy skonsultować się z kardiologiem w celu zmiany dotychczasowej terapii na leki niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca. Gdy podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta i zaleca się przedłużenie obserwacji co najmniej do następnego dnia po podaniu pierwszej dawki produktu Chantico.¹⁵

Wpływ na odcinek QT

W badaniach nad wpływem fingolimodu na odstęp QT stwierdzono, że przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie powodowało wydłużenie QTcI z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Nie wykazano jednoznacznego związku między dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI.¹⁶

Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest znane. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc, jednak pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do tych badań.¹⁷

Należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie odstępu QT.¹⁸

Działania immunosupresyjne i ryzyko zakażeń

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które powoduje, że pacjenci są bardziej podatni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, mogące prowadzić do zgonu. Ponadto istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych ze współistniejącymi chorobami lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzenia zwiększonego ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie indywidualnej oceny lekarskiej.¹⁹

Monitorowanie liczby limfocytów

Główny mechanizm działania fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Jest to efekt odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych.²⁰

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Chantico konieczne jest wykonanie aktualnego (tj. z ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) badania pełnej morfologii krwi. Zaleca się również okresową kontrolę morfologii w trakcie leczenia – po 3 miesiącach, a następnie przynajmniej raz na rok oraz w przypadku wystąpienia objawów zakażenia.²¹

Jeśli bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, leczenie należy przerwać do czasu powrotu wartości do poziomu wyjściowego. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z tak niską liczbą limfocytów.<sup data-drug="Chantico" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów 22

Postępowanie w przypadku zakażeń

Rozpoczęcie leczenia produktem Chantico należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia.²³

Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. U pacjentów leczonych produktem Chantico należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem potencjalnie ciężkiego zakażenia należy rozważyć konsultację ze specjalistą chorób zakaźnych. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu w trakcie leczenia.²⁴

W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem Chantico, a przed jego wznowieniem dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.²⁵

Eliminacja fingolimodu z organizmu po przerwaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, dlatego ostrożność w odniesieniu do zakażeń należy zachować przez cały ten okres. Pacjenci powinni być pouczeni o konieczności zgłaszania objawów zakażenia w trakcie leczenia fingolimodem oraz do dwóch miesięcy po jego zakończeniu.²⁶

Zakażenia wirusem herpes

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano poważne, zagrażające życiu, a nawet śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych oraz zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanych przez wirusa opryszczki zwykłej oraz wirusa ospy wietrznej i półpaśca. W przypadku wystąpienia takich powikłań należy natychmiast przerwać leczenie produktem Chantico i wdrożyć odpowiednią terapię przeciwwirusową.²⁷

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Chantico należy ocenić status immunologiczny pacjenta w odniesieniu do wirusa ospy wietrznej (VZV). Zaleca się, aby u pacjentów bez potwierdzonej przez personel medyczny przebytej ospy lub udokumentowanego pełnego cyklu szczepień przeciwko ospie wykonać badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania zaleca się przeprowadzenie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Aby umożliwić pełne rozwinięcie efektu szczepionki, leczenie fingolimodem należy rozpocząć 1 miesiąc po szczepieniu.²⁸

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Przypadki te występowały po około 2-3 latach leczenia, choć dokładny związek z czasem trwania terapii pozostaje nieznany.²⁹

U pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi sugerującymi kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia fingolimodem, zaleca się przeprowadzenie konsultacji wielodyscyplinarnej z udziałem specjalisty chorób zakaźnych.³⁰

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Jest to zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występowały głównie po około 2-3 latach monoterapii, bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab, choć dokładny związek z czasem trwania leczenia nie jest w pełni poznany.³¹

PML może wystąpić wyłącznie u pacjentów z zakażeniem JCV. Należy pamiętać, że u pacjentów leczonych fingolimodem nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV. Ponadto ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia tym wirusem.³²

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy wykonać wyjściowe badanie MRI (zazwyczaj z ostatnich 3 miesięcy) w celu późniejszego porównania. Zmiany w obrazie MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów PML. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI wykonywanych zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami. Badanie MRI można również wykorzystać jako element wzmożonego monitorowania u pacjentów z podwyższonym ryzykiem PML.³³

U pacjentów leczonych fingolimodem opisywano również przypadki bezobjawowej PML, rozpoznane na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia PML.³⁴

Zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawczaki, dysplazje, brodawki oraz nowotwory złośliwe zależne od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV, zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień. Zaleca się wykonywanie regularnych badań przesiewowych w kierunku nowotworów zależnych od HPV, w tym rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.³⁵

Obrzęk plamki żółtej

U 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano obrzęk plamki żółtej, z towarzyszącymi objawami ocznymi lub bez nich. Występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu zaleca się wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia terapii.³⁶

Jeśli w dowolnym momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące ocenę plamki żółtej.³⁷

Pacjenci z wywiadem zapalenia błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą są narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej. Fingolimod nie był badany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne kontrole w trakcie terapii.³⁸

Nie przeprowadzono badań oceniających skutki kontynuacji leczenia fingolimodem u pacjentów z obrzękiem plamki. W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia produktem Chantico. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia fingolimodem po ustąpieniu obrzęku plamki należy starannie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.³⁹

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), a także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Raportowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia narządu oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby.⁴⁰

Objawy uszkodzenia wątroby, takie jak znacznie zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej, mogą wystąpić już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki oraz po długotrwałym stosowaniu fingolimodu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz 5-krotnie przekraczające GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem i 0,9% pacjentów przyjmujących placebo.⁴¹

W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli aktywność transaminaz przekraczała 5-krotność GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia ponownie obserwowano zwiększenie aktywności transaminaz, co potwierdzało związek z podawaniem fingolimodu. Zwiększenie aktywności transaminaz rejestrowano w całym okresie leczenia, choć najwięcej przypadków występowało w ciągu pierwszych 12 miesięcy.⁴²

Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem.⁴³

Postępowanie w zakresie monitorowania czynności wątroby

Produkt leczniczy Chantico nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).⁴⁴

Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby należy opóźnić rozpoczęcie leczenia do czasu ustąpienia infekcji.⁴⁵

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zapoznać się z aktualnymi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenia aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do 2 miesięcy po zakończeniu terapii.⁴⁶

Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN, bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć dalszy wzrost wartości i określić inne możliwe przyczyny zaburzeń czynności wątroby.⁴⁷

Leczenie produktem Chantico należy przerwać, gdy aktywność transaminaz jest co najmniej 5-krotnie wyższa niż GGN lub gdy przekracza 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli parametry wrócą do wartości prawidłowych (również w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Chantico można wznowić po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.⁴⁸

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy natychmiast skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny. Jeśli badania potwierdzą znaczące uszkodzenie wątroby, leczenie należy przerwać.⁴⁹

Leczenia nie należy wznawiać, jeśli nie ustalono innej możliwej przyczyny objawów uszkodzenia wątroby.⁵⁰

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu fingolimodu u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie, chociaż nie ma jednoznacznych dowodów, że tacy pacjenci są bardziej narażeni na wzrost aktywności enzymów wątrobowych podczas leczenia.⁵¹

Wpływ na ciśnienie krwi

U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Chantico. W badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średni wzrost ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg.⁵²

Ten wzrost ciśnienia tętniczego po raz pierwszy był obserwowany po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywał się podczas dalszego stosowania fingolimodu. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Z tego względu podczas leczenia fingolimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi.⁵³

Działanie na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się już w pierwszym miesiącu terapii, a następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie. U pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Chantico.⁵⁴

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Zgłaszane objawy obejmowały silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.⁵⁵

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może powodować trwałe następstwa neurologiczne. W przypadku podejrzenia zespołu PRES należy przerwać leczenie produktem Chantico.⁵⁶

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na fingolimod. Przy zmianie terapii z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania poprzedniego leku, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, jednocześnie minimalizując ryzyko reaktywacji choroby.⁵⁷

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Chantico zaleca się wykonanie pełnego badania krwi, aby upewnić się, że działania niepożądane poprzedniej terapii na układ immunologiczny (np. cytopenia) ustąpiły.⁵⁸

Leczenie produktem Chantico można na ogół rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu podawania interferonu lub octanu glatirameru.⁵⁹

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu należy zastosować odpowiedni okres oczyszczania organizmu przed rozpoczęciem leczenia produktem Chantico, tak aby parametry morfologii krwi wróciły do wartości sprzed leczenia.⁶⁰

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jego eliminacja po odstawieniu trwa zwykle 2-3 miesiące. Teriflunomid jest również wolno eliminowany z osocza, a bez zastosowania procedury przyspieszenia eliminacji jego klirens może zająć od kilku miesięcy do 2 lat. Zaleca się stosowanie procedury przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanej w charakterystyce tego produktu leczniczego, lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego co najmniej 3,5 miesiąca. Podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na produkt Chantico należy zachować ostrożność ze względu na możliwe nakładanie się działań na układ immunologiczny.⁶¹

Alemtuzumab ma silne i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest dokładnie znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem Chantico po terapii alemtuzumabem, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla konkretnego pacjenta.⁶²

Decyzję o długotrwałym, jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów należy podjąć po dokładnym rozważeniu.⁶³

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP450

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fingolimodu i silnych induktorów enzymów CYP450. Nie zaleca się równoczesnego stosowania z zielem dziurawca.⁶⁴

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla. Zaleca się dokładną obserwację pacjentów pod kątem zmian skórnych oraz przeprowadzenie oceny lekarskiej skóry na początku leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy, uwzględniając ocenę kliniczną. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa.⁶⁵

Ze względu na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony. Pacjenci ci nie powinni również otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B ani fotochemioterapii PUVA.⁶⁶

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków. Raportowane przypadki miały różnorodny charakter, głównie były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniaki z komórek B i T. Obserwowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Odnotowano również śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem.⁶⁷

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o zagrożeniach dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 2 miesiące po jego zakończeniu.⁶⁸

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W przypadku ciężkich rzutów choroby należy wykonać badanie MRI w celu wykluczenia zmian guzopodobnych. Lekarz powinien indywidualnie rozważyć zakończenie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści i ryzyko związane z terapią u konkretnego pacjenta.⁶⁹

Nawrót aktywności choroby po zakończeniu leczenia

Po zaprzestaniu stosowania fingolimodu obserwowano rzadkie przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby u niektórych pacjentów. Efekt ten występował zazwyczaj w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano go również do 24 tygodni po zakończeniu terapii. Z tego względu podczas przerywania leczenia fingolimodem zaleca się zachowanie ostrożności.⁷⁰

Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem jest konieczne, należy brać pod uwagę możliwość gwałtownego pogorszenia stanu pacjenta. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych, a w razie potrzeby należy rozpocząć odpowiednie leczenie.⁷¹

Przerwanie leczenia

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania produktu Chantico, potrzebny jest 6-tygodniowy okres, aby fingolimod został całkowicie usunięty z organizmu, zgodnie z jego okresem półtrwania. U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, choć u niektórych pacjentów pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej.⁷²

Rozpoczęcie stosowania innych leków w tym okresie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem Chantico może prowadzić do addycyjnego działania na układ immunologiczny, dlatego należy zachować ostrożność.⁷³

Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia ze względu na ryzyko wystąpienia efektu z odbicia. W przypadku konieczności przerwania terapii produktem Chantico, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów wskazujących na efekt z odbicia.⁷⁴

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych. Z tego powodu liczba limfocytów we krwi obwodowej nie może służyć do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne wykorzystujące krążące komórki jednojądrzaste wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszoną liczbę krążących limfocytów.⁷⁵

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności obowiązujące dla dorosłych mają zastosowanie również w tej grupie wiekowej. W szczególności należy zwrócić uwagę na następujące kwestie przy przepisywaniu produktu leczniczego Chantico dzieciom i młodzieży:⁷⁶

1. Podczas podawania pierwszej dawki należy zachować środki ostrożności opisane w sekcji dotyczącej bradyarytmii. Te same środki ostrożności zaleca się również przy zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg.⁷⁷
2. W kontrolowanym badaniu klinicznym D2311 z udziałem dzieci i młodzieży napady drgawkowe, lęk, obniżony nastrój i depresja były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi interferon beta-1a. W tej podgrupie pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.⁷⁸
3. U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny.⁷⁹
4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia produktem Chantico dzieci i młodzież ukończyli wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji.⁸⁰
5. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera. W tych podgrupach pacjentów należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ograniczoną wiedzę z badań klinicznych.<sup data-drug="Chantico" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium 81
6. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży nie są dostępne.⁸²