Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu (Chantico 0,5 mg)

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały określone na podstawie badań obejmujących zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Substancją odpowiedzialną za działanie terapeutyczne jest aktywny metabolit – fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym, ale znacznym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Proces wchłaniania osiąga maksimum (t_max) po 12-16 godzinach, natomiast stopień wchłaniania jest wysoki (≥85%). Biodostępność bezwzględna fingolimodu po podaniu doustnym wynosi 93% (przy 95% przedziale ufności: 79-111%). Pełny stan stacjonarny we krwi jest osiągany po 1-2 miesiącach regularnego dawkowania raz na dobę, przy czym stężenia są wówczas około 10 razy wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.²

Spożywanie posiłków nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. Wartość C_max pozostaje niezmieniona, podobnie jak ekspozycja całkowita (AUC). W przypadku fosforanu fingolimodu odnotowano jedynie nieznaczne zmniejszenie C_max o 34%, podczas gdy wartość AUC nie uległa zmianie. Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje wysoką dystrybucję do erytrocytów, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu stopień wychwytywania przez komórki krwi jest znacznie niższy i wynosi <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%.⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest znaczna i wynosi około 1 200±260 litrów, co wskazuje na jego szeroką dystrybucję tkankową. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników wykazały, że lek przenika przez barierę krew-mózg. Dodatkowe badanie obejmujące 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, wykazało, że średnia ilość fingolimodu i fosforanu fingolimodu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustnie dawka 0,5 mg.⁵

Metabolizm

W organizmie człowieka fingolimod ulega przemianom metabolicznym obejmującym kilka szlaków. Głównym procesem jest odwracalna stereoselektywna fosforylacja do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Drugim istotnym szlakiem metabolicznym jest biotransformacja oksydacyjna, katalizowana głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy. Po tej reakcji następuje rozkład do nieaktywnych metabolitów w mechanizmie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Dodatkowo obserwuje się powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu nie został w pełni zidentyfikowany – może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Analiza metabolizmu po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C] wykazała, że głównymi składnikami obecnymi we krwi (ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu) są: fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, zaś średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu we krwi ulegają równoczesnemu zmniejszeniu w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki fingolimodu jest wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Proces ten charakteryzuje się powolną kinetyką. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w formie niezmienionej, natomiast są głównym składnikiem leku wykrywanym w kale, choć każdy z nich stanowi mniej niż 2,5% podanej dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Farmakokinetyka fingolimodu wykazuje liniową zależność od dawki. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do stosowanej dawki przy wielokrotnym podawaniu 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Analiza parametrów farmakokinetycznych fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazała istotnych różnic zależnych od płci, przynależności etnicznej pacjentów, ani od stopnia zaburzenia czynności nerek (od łagodnego do ciężkiego).¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się charakterystyczne zmiany w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu:

• U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg skali Child-Pugh) nie odnotowano zmian w wartości C_max fingolimodu.
• Wartość AUC fingolimodu zwiększyła się o 12% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami, o 44% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami i o 103% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg skali Child-Pugh) wartość C_max fosforanu fingolimodu zmniejszyła się o 22%, natomiast AUC nie ulegało istotnym zmianom.

Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Okres półtrwania fingolimodu pozostaje niezmieniony u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast ulega wydłużeniu o około 50% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

W związku z powyższymi danymi, fingolimod nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg skali Child-Pugh), natomiast u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas inicjacji leczenia.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne oraz doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg. Należy jednak zauważyć, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu raz na dobę w porównaniu ze stężeniem u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.¹⁶

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dla dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁷