Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod to lek immunosupresyjny, sklasyfikowany w grupie selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AE01), który stanowi istotną opcję terapeutyczną w leczeniu stwardnienia rozsianego. Poniższa charakterystyka przedstawia szczegółowy opis jego właściwości farmakodynamicznych, mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej potwierdzonej w badaniach.¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu. Po podaniu ulega metabolizmowi przez kinazę sfingozynową do aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Metabolit ten wiąże się z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) na limfocytach już w stężeniach nanomolarnych. Co istotne, fosforan fingolimodu z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, co umożliwia mu wiązanie się z receptorami S1P znajdującymi się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych. Efektem tego jest redystrybucja limfocytów, a nie ich utrata. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że taka redystrybucja prowadzi do zmniejszenia przenikania do OUN potencjalnie patogennych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, które w normalnych warunkach mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Dodatkowo, doświadczenia in vitro oraz badania na zwierzętach sugerują, że fingolimod może również wywierać swoje działanie poprzez interakcje z receptorami S1P znajdującymi się na komórkach nerwowych.⁴

Działanie farmakodynamiczne na układ limfocytarny

Podanie pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu wywołuje szybki efekt biologiczny – w ciągu 4-6 godzin liczba limfocytów we krwi obwodowej zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych. Przy codziennym podawaniu leku obserwuje się dalszy spadek liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, aż do osiągnięcia wartości minimalnych około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości początkowych.⁵

U około 18% pacjentów odnotowano co najmniej raz minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr. Zmniejszona liczba limfocytów utrzymuje się przez cały okres przewlekłego podawania leku. Warto zauważyć, że fingolimod wpływa głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast około 15-20% limfocytów T, posiadających fenotyp efektorowych komórek pamięci i pełniących istotną rolę w obwodowym nadzorze immunologicznym, zazwyczaj nie podlega krążeniu przez narządy limfatyczne i dlatego pozostaje niezmienione pod wpływem fingolimodu.⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem, wzrost liczby limfocytów obwodowych jest widoczny już w ciągu kilku dni, a normalizacja ich liczby następuje w okresie od jednego do dwóch miesięcy.⁷

Fingolimod powoduje również łagodne zmniejszenie liczby neutrofilów – do około 80% wartości początkowych przy przewlekłym podawaniu. Jednocześnie lek nie wywiera wpływu na liczbę monocytów.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca i zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki. Co istotne, 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje już w pierwszym dniu leczenia.⁹

W miarę kontynuacji leczenia, częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu około jednego miesiąca. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane fingolimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Wykazano również, że salmeterol w postaci wziewnej ma niewielkie dodatnie działanie chronotropowe.¹⁰

Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie towarzyszy temu zwiększenie częstości migotania/trzepotania przedsionków czy arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca, a autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione podczas terapii.¹¹

Badania mechanistyczne wskazują, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tych efektów, choć nie jest to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizmy działania występujące w bradykardii i zwężeniu naczyń analizowano w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie poprzez aktywację dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się zależeć od kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹²

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg i 1,25 mg przez okres do dwóch tygodni nie powoduje wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych, mierzonego za pomocą FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednakże, podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10-krotność dawki zalecanej do stosowania) wiąże się z wystąpieniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych.¹³

Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wpływa na natlenowanie lub desaturację podczas wysiłku, ani na zwiększenie reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność fingolimodu została potwierdzona w dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano dawki 0,5 mg i 1,25 mg podawane raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Kryteria włączenia obejmowały dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku, a wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) mieścił się w przedziale od 0 do 5,5. Trzecie badanie w tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało zakończone po zarejestrowaniu fingolimodu.¹⁵

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0.¹⁶

Najważniejsze wyniki tego badania przedstawia poniższa tabela:

Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat, natomiast do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.<sup data-drug="Chantico" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników […] † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach ** p<0,001, *p17

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość kontynuacji leczenia fingolimodem w ramach badania przedłużonego (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. W sumie 920 pacjentów zostało włączonych do tego badania (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu nadal uczestniczyło 856 pacjentów (93%).¹⁸

Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).¹⁹

Badanie FREEDOMS 2

Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo (badanie D2309, FREEDOMS 2), w którym uczestniczyło 1 083 pacjentów z RRMS (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.²⁰

Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat, a do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.<sup data-drug="Chantico" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki […] † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach ** p21

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym, kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0.²²

Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat, natomiast do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.<sup data-drug="Chantico" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników […] ** p<0,01, *p23

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS, mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach badania przedłużonego (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 z nich nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%).²⁴

Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).²⁵

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności.²⁶

Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności.²⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu badano również w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego. W tym przypadku fingolimod podawano raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki opierał się na masie ciała i pomiarze ekspozycji).<sup data-drug="Chantico" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 28

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy. Uczestniczyło w nim 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 μg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a).<sup data-drug="Chantico" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do 40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a).”>29

Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.<sup data-drug="Chantico" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki […] # Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa. * p<0,05, ** p30