Działania niepożądane
Chantico 0,5 mg

Działania niepożądane leku Chantico (fingolimod)

Chantico to lek zawierający substancję czynną fingolimod w postaci chlorowodorku, w dawce 0,5 mg w kapsułkach twardych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa leku ze szczególnym uwzględnieniem działań niepożądanych, ich częstości występowania oraz potencjalnych zagrożeń związanych z terapią.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W oparciu o dane kliniczne, najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występujące u co najmniej 10% pacjentów) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg to: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%).²

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem fingolimodu, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).³

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. U pacjentów leczonych fingolimodem częściej jednak występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Odnotowano przypadki śmiertelne rozsianych zakażeń herpeswirusami, nawet przy stosowaniu dawki 0,5 mg.⁴

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak:⁵

• Wirusy: wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirus JC (JCV) wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej (HSV)
• Grzyby: kryptokoki, w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych
• Bakterie: atypowe mykobakterie

Niektóre z tych zakażeń miały przebieg śmiertelny. Zgłaszano również zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym przypadki brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na immunosupresyjne działanie fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz wykonywanie regularnych badań przesiewowych w kierunku nowotworów, w tym rozmazu szyjkowego.⁶

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego obrzęk plamki wystąpił u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów otrzymujących dawkę 1,25 mg. Większość przypadków obserwowano w pierwszych 3-4 miesiącach leczenia. U części pacjentów objawiał się niewyraźnym widzeniem lub pogorszeniem ostrości wzroku, natomiast u innych przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.⁷

Obrzęk plamki zwykle ustępował samoistnie lub ulegał poprawie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Ryzyko jego wystąpienia jest zwiększone u pacjentów z:⁸

• Zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% vs 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu)
• Cukrzycą (nie badano w kontekście stwardnienia rozsianego, ale w badaniach dotyczących przeszczepów nerek fingolimod zwiększał 2-krotnie częstość występowania obrzęku plamki u pacjentów z cukrzycą)⁹

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, z przeciętnym spadkiem o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg.¹⁰

Rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych oraz poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży. Bradykardia była zwykle bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy takie jak:¹¹

• Niedociśnienie
• Zawroty głowy
• Uczucie zmęczenia
• Kołatania serca

Objawy te zwykle ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia terapii. Średnia częstość akcji serca wracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.¹²

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego obserwowano również blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) u 4,7% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wystąpił u mniej niż 0,2% pacjentów.¹³

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki przejściowego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego w okresie 6-godzinnej obserwacji po podaniu pierwszej dawki. Obserwowano również pojedyncze, opóźnione zdarzenia w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgony z niewyjaśnionych przyczyn. Związek tych zdarzeń z fingolimodem pozostaje niepewny.¹⁴

Ciśnienie krwi

Leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg wiązało się ze średnim wzrostem ciśnienia tętniczego o około 3 mmHg dla ciśnienia skurczowego i około 1 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego, obserwowanym po około miesiącu od rozpoczęcia terapii. Wzrost ten utrzymywał się przy kontynuacji leczenia. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁵

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia pojawiającego się w pierwszym miesiącu leczenia oraz pierwszego dnia terapii, które mogą wymagać włączenia leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu.¹⁶

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem często zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥3x górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% ≥5x GGN.¹⁷

Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, ale najwięcej przypadków występowało w pierwszych 12 miesiącach. Aktywność ALT w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu leku. U niewielkiej liczby pacjentów ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach.¹⁸

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie zdarzenia neurologiczne u pacjentów leczonych większymi dawkami fingolimodu (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne podobne do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM). Zgłaszano również przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹⁹

Układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie stabilizowały się. W 24. miesiącu procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Różnica ta zanikła po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w 24. miesiącu wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo.²⁰

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano różne typy chłoniaków, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z wirusem Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²¹

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem odnotowano bardzo rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) związanego z zakażeniami. Jest to rzadka choroba opisywana w związku z infekcjami, immunosupresją i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²²

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do poniżej 18 lat) profil bezpieczeństwa fingolimodu w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był ogólnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów, jednak w tej grupie wiekowej zaobserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych.²³

W badaniu u dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Depresję i lęk, które w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym występują częściej, zgłaszano również u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.²⁴

U pacjentów pediatrycznych stosujących fingolimod odnotowano również łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.²⁵

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁶

Adres do zgłaszania działań niepożądanych:
Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁷