Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy

Kaspofungina wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się wielofazową eliminacją z osocza oraz umiarkowanie nieliniową farmakokinetyką. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku z podziałem na kluczowe aspekty.¹

Dystrybucja w organizmie

Kaspofungina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z albuminami osocza. Frakcja niezwiązana leku waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Proces dystrybucji odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i determinuje przebieg faz alfa i beta eliminacji leku.²

Maksymalna dystrybucja kaspofunginy do tkanek następuje po 1,5-2 dniach od podania, gdy aż 92% dawki przenika do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest fakt, że prawdopodobnie tylko niewielka frakcja kaspofunginy, która przedostała się do tkanek, powraca później do osocza w postaci niezmienionej. W konsekwencji eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucyjnej, co uniemożliwia precyzyjne obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy.³

Metabolizm kaspofunginy

Metabolizm kaspofunginy przebiega wieloetapowo. Początkowo lek ulega samoistnemu rozpadowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalsze przemiany metaboliczne obejmują hydrolizę peptydu oraz N-acetylację. Ważnym aspektem metabolizmu kaspofunginy jest tworzenie nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem, wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza, prowadząc do powstania niewielkiej ilości nieodwracalnych kompleksów białkowych.⁴

W badaniach in vitro wykazano, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450, w tym 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Badania kliniczne potwierdziły, że lek nie indukuje ani nie hamuje metabolizmu innych produktów leczniczych, w których uczestniczy CYP3A4. Warto podkreślić, że kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje jedynie słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.⁵

Eliminacja leku

Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, przy klirensie wynoszącym 10-12 ml/min. Stężenia leku w osoczu po jednorazowej 1-godzinnej infuzji dożylnej zmniejszają się wielofazowo:

• Bezpośrednio po infuzji następuje krótka faza alfa
• Następnie pojawia się faza beta z okresem półtrwania 9-11 godzin
• Występuje również dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin

Dominującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie czy biotransformacja.⁶

W ciągu 27 dni od podania dawki radioaktywnie znakowanej kaspofunginy odzyskiwano około 75% podanej dawki, z czego 41% w moczu i 34% w kale. W początkowym okresie 30 godzin po podaniu wydalanie i biotransformacja kaspofunginy są minimalne. Wydalanie przebiega powoli, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosi 12-15 dni. Istotne jest, że jedynie niewielka ilość kaspofunginy (około 1,4% dawki) wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej.⁷

Farmakokinetyka kaspofunginy wykazuje umiarkowaną nieliniowość, z tendencją do zwiększonej kumulacji leku wraz ze zwiększaniem dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym jest zależny od zastosowanej dawki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u dorosłych pacjentów z kandydozą wykazała istotny wpływ masy ciała na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała. Średnia ekspozycja na kaspofunginę u pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg jest o 23% mniejsza niż u pacjenta o masie ciała 60 kg.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce kaspofunginy:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby powodują zwiększenie wartości AUC o około 20%
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby skutkują zwiększeniem wartości AUC o około 75%

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania kaspofunginy u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Badania z wielokrotnym dawkowaniem wykazały, że zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby pozwala uzyskać wartości AUC zbliżone do występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących standardowe dawkowanie.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania kliniczne dotyczące wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę kaspofunginy po podaniu pojedynczej dawki 70 mg wykazały:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona do obserwowanej w grupie kontrolnej
• Pacjenci z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowanymi (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowymi (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależność od dializy) zaburzeniami czynności nerek doświadczali umiarkowanego zwiększenia stężenia kaspofunginy w osoczu w zakresie 30-49% dla AUC

Warto podkreślić, że u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, otrzymujących wielokrotne dawki dobowe kaspofunginy 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na stężenia leku. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.<sup data-drug="Caspofungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 11

Kaspofungina nie jest usuwana podczas hemodializy, dlatego po tym zabiegu nie jest konieczne podawanie dawek uzupełniających.¹²

Wpływ płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet są większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38%.¹³

Pacjenci w wieku podeszłym

U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 godz. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. Podobny, nieznaczny wpływ wieku obserwowano u starszych pacjentów leczonych empirycznie oraz u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą w porównaniu do pacjentów młodszych.¹⁴

Wpływ rasy

Dane dotyczące farmakokinetyki kaspofunginy u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce leku u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka kaspofunginy została szczegółowo zbadana u pacjentów pediatrycznych w różnych grupach wiekowych. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki dla poszczególnych grup wiekowych.

Młodzież (12-17 lat)

U młodzieży w wieku 12-17 lat przyjmującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących lek w dawce 50 mg na dobę. Warto zaznaczyć, że większość młodzieży (6 z 8 osób) otrzymywała maksymalną dawkę 70 mg/dobę, a ich stężenia kaspofunginy w osoczu były niższe w porównaniu do obserwowanych u dorosłych przyjmujących dawkę 70 mg na dobę.^{50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało produkt leczniczy w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu do obserwowanego u dorosłych, przyjmujących produkt leczniczy w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży).”>16}

Dzieci (2-11 lat)

U dzieci w wieku 2-11 lat przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24h) dla stężenia osoczowego po podaniu wielokrotnych dawek była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę.¹⁷

Małe dzieci (12-23 miesięcy)

U małych dzieci w wieku 12-23 miesięcy przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość AUC0-24h dla stężenia osoczowego po podaniu leku w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących dawkę 50 mg na dobę oraz z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku 2-11 lat) przyjmujących dawkę 50 mg/m² pc. na dobę.¹⁸

Niemowlęta i dzieci (3-10 miesięcy)

Dane dotyczące farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kaspofunginy u dzieci w wieku 3-10 miesięcy są ograniczone. Dostępne dane farmakokinetyczne od 10-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę wskazują, że wartość AUC0-24h znajdowała się w zakresie obserwowanym u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio dawkę 50 mg/m² pc. i 50 mg na dobę. Natomiast u 6-miesięcznego dziecka przyjmującego dawkę 50 mg/m² pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24h.¹⁹

Noworodki i niemowlęta (poniżej 3 miesięcy)

U noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy życia przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m² pc. na dobę (co odpowiada średniej dawce dobowej 2,1 mg/kg mc.), zarówno szczytowa wartość stężenia leku (C1h), jak i najniższa wartość stężenia (C24h) po podaniu wielokrotnych dawek były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę.<sup data-drug="Caspofungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U noworodków i niemowląt (20

W pierwszym dniu terapii wartość C1h była u noworodków i niemowląt porównywalna do wartości u dorosłych, natomiast wartość C24h była umiarkowanie wyższa (o 36%). Obserwowano znaczną zmienność zarówno wartości C1h (w dniu 4. średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, zakres 2,63-22,05 µg/ml), jak i C24h (w dniu 4. średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, zakres 0,13-7,17 µg/ml). W badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza.²¹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kaspofunginy u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.²²