Właściwości farmakodynamiczne

Kaspofungina należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwgrzybiczych podawanych systemowo, oznaczonej kodem ATC: J02AX04. Jest ona półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna) syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis.¹

Mechanizm działania

Octan kaspofunginy wywiera działanie przeciwgrzybicze poprzez hamowanie syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Warto zaznaczyć, że beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zwiększa selektywność działania leku.²

Wykazano, że kaspofungina działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo potwierdziły, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni oraz miejsc jej rozgałęziania, gdzie zachodzi wzrost komórek i ich podział.³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

W badaniach in vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko szerokiemu spektrum grzybów patogennych, w tym:⁴

• Grzyby z rodzaju Aspergillus: Aspergillus fumigatus (N = 75), Aspergillus flavus (N = 111), Aspergillus niger (N = 31), Aspergillus nidulans (N = 8), Aspergillus terreus (N = 52) i Aspergillus candidus (N = 3)
• Grzyby z rodzaju Candida: Candida albicans (N = 1032), Candida dubliniensis (N = 100), Candida glabrata (N = 151), Candida guilliermondii (N = 67), Candida kefyr (N = 62), Candida krusei (N = 147), Candida lipolytica (N = 20), Candida lusitaniae (N = 80), Candida parapsilosis (N = 215), Candida rugosa (N = 1) i Candida tropicalis (N = 258)

Aktywność kaspofunginy obejmuje również izolaty grzybów z mutacjami transportowymi, a także izolaty grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.⁵

Metody badania wrażliwości

Badania wrażliwości przeprowadzano modyfikowanymi metodami zgodnie z protokołami Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, wcześniej znane jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków z rodzaju Aspergillus) oraz M27-A3 (dla gatunków z rodzaju Candida).⁶

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) opracował standaryzowane techniki badania wrażliwości drożdżaków. Jednakże wartości graniczne EUCAST nie zostały jeszcze ustalone dla kaspofunginy ze względu na znaczne różnice międzylaboratoryjne w zakresach minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla tego leku. Zamiast wartości granicznych, zaleca się przyjęcie, że izolaty Candida wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i na mykafunginę, będą również wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie można założyć, że izolaty C. parapsilosis wykazujące pośrednią wrażliwość na anidulafunginę i mykafunginę są pośrednio wrażliwe na kaspofunginę.⁷

Mechanizm powstawania oporności

U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę. Zgłaszano wartości MIC kaspofunginy >2 mg/l (zwiększenie wartości MIC 4-krotne do 30-krotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI. Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i(lub) FKS2 (dla C. globrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.⁸

Stwierdzono również powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas stosowania klinicznego obserwowano sporadyczne przypadki rozwoju oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Mechanizm powstawania tej oporności nie został jednoznacznie ustalony. Przypadki oporności na kaspofunginę wśród klinicznych izolatów Aspergillus występują rzadko. Zaobserwowano także oporność na kaspofunginę w przypadku Candida, lecz częstość jej występowania może różnić się w zależności od gatunku lub obszaru geograficznego.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych

Przeprowadzono badanie porównujące skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, do którego włączono 239 pacjentów. U 24 uczestników badania występowała neutropenia. Najczęściej diagnozowano:¹⁰

• Zakażenia krwi (kandydemia) – 77% przypadków (n=186)
• Zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida – 8% przypadków (n=19)

Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, natomiast amfoterycynę B stosowano w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią.¹¹

Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres od 1 do 28 dni). Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida potwierdzonego badaniami mikrobiologicznymi. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów, a wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]), z różnicą procentową wynoszącą 12,7% (95,6% CI -0,7; 26,0).¹²

Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (różnica 10,0% [95% CI -4,5; 24,5]). Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły 50% (7/14) w grupie otrzymującej kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie otrzymującej amfoterycynę B. Te ograniczone dane zostały poparte wynikami badań dotyczących leczenia empirycznego.¹³

W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu dawki nasycającej 70 mg w dniu 1) lub w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanej infuzji trwającej 1 godzinę). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego. Ponieważ było to badanie dotyczące oceny leczenia pierwszego rzutu, wykluczono również pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze, a liczba włączonych pacjentów z neutropenią była ograniczona (8%).¹⁴

Drugorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności leczenia. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia do badania i otrzymali co najmniej jedną lub dwie dawki kaspofunginy, zostali włączeni do analizy skuteczności. Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystną odpowiedź, która była podobna w obu grupach leczenia: 72% (73/102) w grupie otrzymującej kaspofunginę w dawce 50 mg i 78% (74/95) w grupie stosującej lek w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9; 18,4]).¹⁵

Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych

Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy. Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (w wieku 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) – miało to miejsce u 84% pacjentów, bądź była źle tolerowana – co dotyczyło 16% pacjentów włączonych do badania.¹⁶

U większości pacjentów występowały choroby podstawowe:¹⁷

• Nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24)
• Stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych (N = 18)
• Stan po przeszczepie narządu (N = 8)
• Guz lity (N = 3)
• Inne stany (N = 10)

Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia (zakres od 1 do 162 dni).¹⁸

Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52).¹⁹

Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie, oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia. U 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Mimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48).²⁰

Odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których wystąpiła potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.²¹

Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z gorączką i neutropenią

Do badania klinicznego włączono 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią, którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg, albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (38°C) nieustępująca po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych pozajelitowo.²²

Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej. Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę produktu leczniczego do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów).²³

W głównej, zmodyfikowanej analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane uzyskane od 1095 pacjentów. Stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% CI -5,6; 6,0)].²⁴

Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia wszystkich 5 kryteriów:²⁵

1. Skuteczne wyleczenie zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania klinicznego (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27])
2. Niewystępowanie zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania badanego produktu leczniczego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539])
3. Przeżycie przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania badanego produktu leczniczego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539])
4. Nieprzerywanie przyjmowania badanego produktu leczniczego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539])
5. Ustąpienie gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539])

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12); odpowiednie wskaźniki w odniesieniu do zakażeń grzybami z rodzaju Candida wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12). U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano dołączające się zakażenia następującymi, rzadko spotykanymi drożdżakami i pleśniami: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), Rhizopus species (1).²⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych.²⁷

Pierwsze badanie, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, porównującym działanie kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m² pc., nie przekraczając dawki 70 mg na dobę) i liposomalnej amfoterycyny B (podawanej dożylnie w dawce 3 mg/kg mc. na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.²⁸

W drugim badaniu, które było prospektywnym, otwartym badaniem nieporównawczym, oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej). Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 spośród nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku.²⁹

W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący:³⁰

• 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy
• 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy
• 100% (1/1) w drożdżycy przełyku

Przeprowadzono również podwójnie zaślepione, randomizowane (2:1) badanie porównawcze z komparatorem, oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 2 mg/kg mc. na dobę, w infuzji powyżej 2 godzin) w porównaniu do deoksycholanu amfoterycyny B (w dawce 1 mg/kg mc. na dobę) u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą (potwierdzoną posiewem). Ze względu na niewielką liczbę uczestników, badanie zostało zakończone wcześniej i tylko 51 pacjentów podlegało randomizacji. Odsetek pacjentów z czasem przeżycia bez infekcji grzybiczej w ciągu dwóch tygodni od leczenia kaspofunginą (71,0%) był podobny do obserwowanego w grupie pacjentów leczonych deoksycholanem amfoterycyny B (68,8%). Na podstawie tego badania nie można ustalić dawkowania u noworodków i niemowląt.³¹