Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Caramlo 8 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Caramlo, zawierającego kandesartan cyleksetylu i amlodypinę, opierają się na szeregu badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych dla obu substancji czynnych. Badania te obejmowały ocenę toksyczności rozrodczej, wpływu na płodność, potencjału rakotwórczego i mutagennego, a także wpływu na narządy docelowe.¹

Amlodypina – badania przedkliniczne

Wpływ na rozmnażanie i reprodukcję

Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie przewyższających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała zaburzenia w przebiegu porodu. Zaobserwowano następujące efekty:²

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużony czas trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność noworodków

Wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa kluczowe badania dotyczące wpływu amlodypiny na płodność szczurów:³

1. W pierwszym badaniu szczury otrzymywały amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg/dobę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed kryciem), co stanowi 8-krotność maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m². W tym badaniu nie stwierdzono wpływu na płodność.
2. W drugim badaniu samce szczurów otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). W tym przypadku zaobserwowano:
   • Zmniejszone stężenie hormonu gonadotropowego w osoczu
   • Obniżone stężenie testosteronu w osoczu
   • Zmniejszoną gęstość nasienia
   • Zmniejszoną liczbę dojrzałych spermatyd
   • Redukcję liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano lek w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano stężenia zapewniające dobowe dawki na poziomie 0,5, 1,25 oraz 2,5 mg/kg/dobę. Najważniejsze wnioski z tych badań:⁴

• Nie zaobserwowano żadnych oznak działania rakotwórczego we wszystkich badanych grupach
• Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) dla myszy była bliska maksymalnej dawce tolerowanej, a dla szczurów odpowiadała dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (10 mg) w przeliczeniu na mg/m²
• Badania mutagenności nie wykazały żadnych działań związanych z amlodypiną, zarówno na poziomie genów jak i chromosomów

Kandesartan – badania przedkliniczne

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono fetotoksyczność kandesartanu występującą pod koniec ciąży. Efekt ten jest istotny z punktu widzenia klinicznego i został szczegółowo opisany w informacjach dotyczących stosowania leku w okresie ciąży.⁵

Toksyczność narządowa

W dawkach mających znaczenie kliniczne nie zaobserwowano dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe ani toksyczność wobec narządów docelowych. Jednak w badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na myszach, szczurach, psach i małpach, kandesartan w dużych dawkach wykazywał istotny wpływ na nerki oraz parametry krwinek czerwonych.⁶

Wpływ kandesartanu na parametry krwi obejmował zmniejszenie następujących wskaźników:⁷

• Liczby erytrocytów
• Stężenia hemoglobiny
• Wartości hematokrytu

Wpływ kandesartanu na nerki przejawiał się w następujących zmianach:⁸

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych
• Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
• Zwiększone stężenia osoczowe mocznika i kreatyniny

Te zmiany w nerkach są uznawane za wtórne do podstawowego działania kandesartanu, polegającego na obniżaniu ciśnienia krwi, co prowadzi do zmian w przepływie nerkowym.⁹

Dodatkowo, kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Te zmiany również zostały uznane za efekt działania farmakologicznego substancji. Jednak warto podkreślić, że w przypadku stosowania terapeutycznych dawek kandesartanu u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć żadnego znaczenia klinicznego.¹⁰

Rakotwórczość i mutagenność kandesartanu

W przeprowadzonych badaniach nie znaleziono żadnych dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu. Z kolei ocena potencjału mutagennego, przeprowadzona w testach in vitro oraz in vivo, wykazała że kandesartan w warunkach zastosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej (powodującej uszkodzenia chromosomów).¹¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dla składników produktu Caramlo (amlodypiny i kandesartanu cyleksetylu) wskazują, że w dawkach stosowanych klinicznie nie wykazują one istotnego potencjału toksycznego wobec głównych narządów. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy zastosowaniu wysokich dawek obu substancji, znacznie przekraczających te stosowane w praktyce klinicznej. Dane dotyczące potencjału mutagennego i rakotwórczego nie wykazały ryzyka dla pacjentów przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku.¹²