Właściwości farmakokinetyczne leku Caramlo

Produkt leczniczy Caramlo zawiera dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, których właściwości farmakokinetyczne wykazują pewne różnice w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych produktu.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina – wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie 6-12 godzin po podaniu. Całkowita dostępność biologiczna amlodypiny mieści się w zakresie 64-80%. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że pokarm nie wpływa na wchłanianie amlodypiny, co stanowi istotną informację kliniczną przy planowaniu dawkowania.²

W zakresie dystrybucji amlodypina wykazuje objętość dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro potwierdziły, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza.³

Kandesartan – wchłanianie i dystrybucja

W przypadku kandesartanu cyleksetylu, po podaniu doustnym następuje przekształcenie do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu w postaci roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność tabletki w porównaniu z roztworem jest nieco niższa i wynosi około 34%, co przekłada się na całkowitą biodostępność tabletki szacowaną na 14%.⁴

Średnie wartości maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) osiągane są po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. W przedziale dawek terapeutycznych stężenia kandesartanu w surowicy wykazują wzrost liniowy proporcjonalny do zwiększania dawki. Nie obserwuje się różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci.⁵

Podobnie jak w przypadku amlodypiny, pokarm nie wpływa istotnie na biodostępność kandesartanu, co widoczne jest w braku znaczących zmian w polu pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC). Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (ponad 99%). Objętość dystrybucji kandesartanu jest znacznie mniejsza niż amlodypiny i wynosi 0,1 l/kg masy ciała.⁶

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina – metabolizm i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin przy dawkowaniu raz na dobę, co uzasadnia schemat podawania leku raz dziennie. Metabolizm amlodypiny odbywa się w znacznym stopniu w wątrobie, gdzie powstają nieaktywne metabolity. Droga eliminacji amlodypiny ma charakter głównie nerkowy – 10% substancji wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, natomiast 60% w postaci metabolitów.⁷

Kandesartan – metabolizm i eliminacja

Kandesartan wydalany jest głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, a tylko w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro można przewidywać, że w warunkach klinicznych nie powinny występować interakcje z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4.⁸

Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Przy wielokrotnym podawaniu kandesartanu nie dochodzi do kumulacji substancji. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg masy ciała, przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 ml/min/kg masy ciała.⁹

Eliminacja nerkowa kandesartanu odbywa się zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe. Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo kandesartanu cyleksetylu (węgiel 14C), około 26% dawki wykrywa się w moczu w postaci kandesartanu, a 7% jako nieaktywne metabolity. W kale natomiast wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnych metabolitów.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku amlodypiny dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia AUC o około 40-60%.¹¹

W przypadku kandesartanu, u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie średniego pola pod krzywą stężeń (AUC) o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brakuje danych dotyczących stosowania kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku amlodypiny czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. Natomiast u osób starszych, wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny, zwiększa się wartość AUC i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wartości te również ulegają zwiększeniu, zgodnie z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹³

W przypadku kandesartanu, u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Mimo tych różnic, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne u pacjentów młodszych i starszych.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku amlodypiny zmiany stężeń w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie podlega dializie, co jest istotną informacją kliniczną przy leczeniu pacjentów dializowanych.¹⁵

W przypadku kandesartanu, u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, wartości Cmax i AUC zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast okres półtrwania (T½) nie ulega zmianie w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek.¹⁶

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany parametrów farmakokinetycznych są jeszcze bardziej wyraźne – wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o 50% i 110%. Okres półtrwania w fazie eliminacji kandesartanu jest około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości AUC dla kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie są podobne jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷