Właściwości farmakodynamiczne leku Caramlo

Caramlo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, blokery receptora angiotensyny II (ARB) i blokery kanału wapniowego, oznaczonej kodem ATC: C09DB07. Preparat stanowi połączenie dwóch składników przeciwnadciśnieniowych: amlodypiny (antagonista wapnia) i kandesartanu (antagonista receptora angiotensyny II). Dzięki uzupełniającym się mechanizmom działania, skojarzenie to wywołuje silniejszy efekt przeciwnadciśnieniowy niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest pochodną dihydropirydyny należącą do grupy antagonistów wapnia. Jej działanie polega na hamowaniu przepływu jonów wapnia przez błonę komórkową do wnętrza komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego. Efekt przeciwnadciśnieniowy amlodypiny wynika bezpośrednio z jej działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń.²

W leczeniu dławicy piersiowej amlodypina działa poprzez dwa mechanizmy:

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego). Przy niezmienionej częstości skurczów serca, odciążenie powoduje zmniejszenie zużycia energii przez mięsień sercowy i redukuje zapotrzebowanie na tlen.³
• Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowych, jak i dotkniętych niedokrwieniem. To działanie poprawia zaopatrzenie mięśnia serca w tlen, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dusznica Prinzmetala).⁴

Dawkowanie raz na dobę zapewnia istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie wywołuje gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego. Lek nie wywiera niekorzystnego wpływu na metabolizm ani nie zmienia profilu lipidowego osocza, co umożliwia jego stosowanie u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.⁵

Mechanizm działania kandesartanu

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiemu przekształceniu na drodze hydrolizy estru do aktywnej postaci – kandesartanu. Kandesartan należy do grupy AIIRA (antagonistów receptora angiotensyny II), wykazując selektywne działanie na receptory AT1. Charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem i powolną dysocjacją z tego połączenia, nie wykazując przy tym aktywności agonistycznej.⁶

Ważną cechą kandesartanu jest to, że:

• Nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy
• Nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny
• Nie nasila działania bradykininy ani substancji P
• Nie wiąże się i nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych w regulacji krążenia⁷

Działanie antagonistyczne kandesartanu na receptory angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo kandesartanu

Kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego, bez wywoływania odruchowej tachykardii. Po podaniu leku nie obserwuje się ciężkiego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani efektu z odbicia po zakończeniu leczenia.⁹

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu, działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuowania leczenia pełny efekt hipotensyjny osiągany jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Dawkowanie raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez 24 godziny, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym a minimalnym w danym przedziale dawkowania.¹⁰

Metaanaliza wykazała, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę powoduje jedynie niewielkie dodatkowe działanie hipotensyjne, jednak biorąc pod uwagę zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać ponadprzeciętnego efektu.¹¹

Kluczowe badania kliniczne dotyczące kandesartanu

W randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach porównujących kandesartan i losartan (1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego) wykazano, że minimalne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, w porównaniu do 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Caramlo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Minimalne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p12

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem wykazuje addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Nasilony efekt przeciwnadciśnieniowy obserwuje się również podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹³

Istotne jest, że działanie hipotensyjne leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest słabiej wyrażone u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia krwi podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Caramlo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hipotensyjne leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia krwi podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p14

Wpływ kandesartanu na funkcję nerek

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi, przy czym albo nie wpływa na współczynnik filtracji kłębuszkowej, albo może go zwiększać, gdy dochodzi do zmniejszenia nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracji. W trwającym 3 miesiące badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem zmniejszyło wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina, średnio o 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Należy jednak zaznaczyć, że brak jest obecnie danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹⁵

Badanie SCOPE

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) uczestniczyło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) lub placebo, z możliwością dodania innych leków przeciwnadciśnieniowych w razie potrzeby. W grupie kandesartanu ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe: śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończony zgonem) nie wykazano istotnej statystycznie różnicy, choć w grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat w porównaniu do 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat w grupie kontrolnej (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06, p = 0,19).¹⁶

Badania dotyczące skojarzonego leczenia inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową¹⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu.¹⁹