Właściwości farmakokinetyczne
Bufar Easyhaler (320 mcg + 9 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne leku BUFAR Easyhaler (320 mcg + 9 mcg)/dawkę inhalacyjną

BUFAR Easyhaler zawiera stałą dawkę dwóch substancji czynnych: budezonidu (320 mikrogramów) oraz formoterolu fumaranu dwuwodnego (9 mikrogramów) w każdej dostarczanej dawce inhalacyjnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego preparatu z uwzględnieniem kluczowych procesów biologicznych.¹

Biorównoważność i porównanie z podobnymi produktami

Wykazano, że BUFAR Easyhaler i Symbicort Turbuhaler, zawierające taką samą kombinację budezonidu i formoterolu, są biorównoważne pod względem całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej oraz ekspozycji drogą płucną. Ponadto udowodniono, że produkt Symbicort Turbuhaler jest biorównoważny z pojedynczymi produktami zawierającymi budezonid i formoterol oddzielnie. W badaniach porównawczych zaobserwowano jedynie niewielki wzrost supresji kortyzolu po podaniu produktu złożonego w porównaniu do produktów prostych, co nie ma jednak istotnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.²

Istotne jest, że nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy budezonidem a formoterolem, co potwierdza bezpieczeństwo ich jednoczesnego stosowania w jednym preparacie inhalacyjnym.³

Wchłanianie substancji czynnych

Parametry farmakokinetyczne budezonidu i formoterolu są porównywalne niezależnie od tego, czy substancje te są podawane osobno czy w postaci produktu złożonego. W przypadku budezonidu w produkcie złożonym wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest nieznacznie wyższa, tempo wchłaniania bardziej gwałtowne, a maksymalne stężenie w osoczu wyższe w porównaniu do produktu prostego. Natomiast w przypadku formoterolu maksymalne stężenie w osoczu jest porównywalne zarówno po podaniu produktu złożonego, jak i prostego.⁴

Wchłanianie budezonidu

Budezonid podawany drogą wziewną charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu w ciągu 30 minut po inhalacji. Średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa budezonidu wynosi około 49% dostarczonej dawki. U dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie się substancji w płucach jest porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy podaniu takiej samej dawki, choć dokładne stężenia w osoczu u dzieci nie zostały określone.⁵

Wchłanianie formoterolu

Formoterol podawany drogą wziewną wchłania się jeszcze szybciej niż budezonid, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 10 minut po inhalacji. Badania wykazały, że średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki, a jego biodostępność ogólnoustrojowa sięga około 61% dostarczonej dawki.⁶

Dystrybucja i metabolizm

Wiązanie z białkami i objętość dystrybucji

Obie substancje czynne wykazują różne powinowactwo do białek osocza. Budezonid wiąże się z białkami osocza w około 90%, natomiast formoterol w znacznie mniejszym stopniu – około 50%. Objętość dystrybucji wynosi około 3 l/kg dla budezonidu i 4 l/kg dla formoterolu, co wskazuje na dobrą penetrację tkanek przez obie substancje.⁷

Metabolizm formoterolu

Formoterol podlega głównie procesom koniugacji, w wyniku których tworzą się metabolity O-demetylowane i deformylowane. Metabolity te, mimo pewnej aktywności, są uznawane za nieaktywne koniugaty w kontekście działania terapeutycznego.⁸

Metabolizm budezonidu

Budezonid charakteryzuje się intensywnym metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę – około 90% substancji ulega biotransformacji podczas pierwszego przejścia. W wyniku tych procesów powstają metabolity o znacznie obniżonej aktywności glikokortykosteroidowej. Główne metabolity to 6-beta-hydroksy-budezonid i 16-alfa-hydroksy-prednizolon, których aktywność glikokortykosteroidowa stanowi mniej niż 1% aktywności budezonidu.⁹

Co istotne, nie zaobserwowano żadnych oznak interakcji metabolicznych lub efektu wypierania między budezonidem a formoterolem, co potwierdza zasadność ich stosowania w terapii skojarzonej.¹⁰

Eliminacja substancji czynnych

Eliminacja formoterolu

Formoterol jest głównie eliminowany po uprzedniej transformacji w wątrobie, a następnie wydalany przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane z moczem w postaci niezmetabolizowanej. Substancja ta charakteryzuje się wysokim klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a jej okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 godzin.¹¹

Eliminacja budezonidu

Budezonid jest eliminowany głównie poprzez metabolizm katalizowany przez enzym CYP3A4. Powstałe metabolity są wydalane z moczem w formie niezmienionej lub w postaci skoniugowanej. W moczu wykrywa się jedynie niewielkie ilości niezmienionego budezonidu. Substancja ta odznacza się wysokim klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,2 l/min, a jej okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiedza na temat farmakokinetyki budezonidu i formoterolu u dzieci oraz pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczona. Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby może wystąpić zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na obie substancje czynne, co należy uwzględnić przy doborze dawkowania.¹³

Liniowość farmakokinetyki

Zarówno budezonid, jak i formoterol wykazują farmakokinetykę liniową w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Oznacza to, że ekspozycja ogólnoustrojowa obu substancji jest wprost proporcjonalna do podanej dawki, co umożliwia przewidywalny wzrost stężenia leku we krwi przy zwiększaniu dawki inhalacyjnej.¹⁴