Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bozentan wykazuje złożony profil interakcji z innymi produktami leczniczymi, co wynika przede wszystkim z jego wpływu na układ enzymatyczny cytochromu P450. Jest on induktorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a dane z badań in vitro wskazują również na indukcję CYP2C19. Jednocześnie bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4, co stwarza podstawę do licznych istotnych klinicznie interakcji lekowych.¹

Interakcje wynikające z indukcji enzymatycznej

Ze względu na indukcję enzymów, podawanie bozentanu może prowadzić do zmniejszenia stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP2C9, CYP3A4 oraz prawdopodobnie CYP2C19. Może to skutkować zmniejszoną skutecznością terapeutyczną tych produktów leczniczych. W takich przypadkach konieczne może być dostosowanie dawkowania po rozpoczęciu leczenia bozentanem, zmianie jego dawki lub po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Ranbaxy.²

Interakcje wynikające z hamowania metabolizmu bozentanu

Hamowanie izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów tych enzymów, gdyż może to prowadzić do istotnego wzrostu ekspozycji na bozentan.³

Szczegółowe interakcje bozentanu z wybranymi lekami

Interakcje z lekami przeciwgrzybiczymi

Flukonazol i inne inhibitory CYP2C9 oraz CYP3A4: Jednoczesne podawanie flukonazolu, który hamuje głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Kombinacja ta nie jest zalecana. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) w połączeniu z inhibitorem CYP2C9 (takim jak worykonazol).⁴

Ketokonazol: Równoczesne podawanie bozentanu (62,5 mg dwa razy na dobę) z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, przez 6 dni zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu około 2-krotnie. Mimo to nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Bosentan Ranbaxy. Podobnego zwiększenia stężeń bozentanu można oczekiwać przy stosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4. Szczególne ryzyko dotyczy pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory CYP3A4 – u nich może wystąpić znacznie większy wzrost stężenia bozentanu prowadzący do potencjalnie szkodliwych działań niepożądanych.⁵

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Cyklosporyna A: Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. Przy łącznym stosowaniu tych leków początkowe minimalne stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe niż po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym stężenia bozentanu były 3-4-krotnie wyższe. Mechanizm tej interakcji wynika prawdopodobnie z hamowania przez cyklosporynę wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego. Jednocześnie, stężenie cyklosporyny A we krwi zmniejszało się o około 50%, co jest prawdopodobnie spowodowane indukcją CYP3A4 przez bozentan.⁶

Takrolimus, syrolimus: Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu z bozentanem nie było badane u ludzi, jednak może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, podobnie jak w przypadku cyklosporyny A. Bozentan może także zmniejszać stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli takie połączenie jest konieczne, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem działań niepożądanych bozentanu oraz monitorowania stężenia takrolimusu lub syrolimusu we krwi.⁷

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substrat CYP3A4) o 40%, co może powodować znaczące osłabienie działania hipoglikemizującego. Zaobserwowano również 29% zmniejszenie stężenia bozentanu w osoczu. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących oba leki częściej obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co może wyjaśniać zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy stosować jednocześnie tych produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika.⁸

Interakcje z lekami przeciwzakaźnymi

Ryfampicyna: Jednoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, przez 7 dni zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, a w niektórych przypadkach nawet o 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z bozentanem. Podobnych interakcji można się spodziewać przy stosowaniu innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, chociaż brak konkretnych danych na ten temat.⁹

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Lopinawir+rytonawir i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy: Jednoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem+rytonawirem (400+100 mg dwa razy na dobę) przez 9,5 dnia wywołało początkowe minimalne stężenia bozentanu w osoczu około 48-krotnie większe od stężeń po podaniu samego bozentanu. W 9. dniu stężenia bozentanu były około 5-krotnie większe. Interakcja ta jest prawdopodobnie spowodowana hamowaniem przez rytonawir wychwytu bozentanu przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego stosowania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje bozentan.¹⁰

Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się odpowiednio o około 14% i 17%, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Niemniej pełna indukcja enzymatyczna przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się odpowiednie monitorowanie leczenia zakażenia HIV.¹¹

Inne leki przeciwretrowirusowe: Ze względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na newirapinę, która ze względu na swoją hepatotoksyczność może, w połączeniu z bozentanem, prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.¹²

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Jednoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu i 35 μg etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. W indywidualnych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się nawet o 56% i 66%. Z tego powodu stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, niezależnie od drogi podania (doustnej, we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych czy implantów), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bozentanem.¹³

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substrat CYP2C9) jak i R-warfaryny (substrat CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne nie wykazało jednak istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani dawki warfaryny u pacjentów z TNP. Częstość zmian dawki warfaryny z powodu zmian wskaźnika INR lub działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Mimo braku konieczności modyfikacji dawki warfaryny podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, zaleca się wzmożone monitorowanie wskaźnika INR, zwłaszcza na początku leczenia i w okresie zwiększania dawki bozentanu.¹⁴

Interakcje z lekami hipolipemizującymi

Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenia symwastatyny (substrat CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie wpływało na stężenie bozentanu w osoczu. Zaleca się monitorowanie stężenia cholesterolu i odpowiednie dostosowanie dawkowania symwastatyny.¹⁵

Interakcje z lekami stosowanymi w nadciśnieniu płucnym

Epoprostenol: Ograniczone dane uzyskane z badania BREATHE-3, w którym 10 dzieci otrzymywało jednocześnie bozentan i epoprostenol, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących lub nieotrzymujących epoprostenolu w dożylnym wlewie ciągłym.¹⁶

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym) z syldenafilem (80 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia AUC bozentanu o 50%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁷

Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję na bozentan i jego metabolity.¹⁸

Interakcje z digoksyną

Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może wynikać z indukcji p-glikoproteiny. Interakcja ta prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁹

Interakcje bozentanu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji bozentanu z alkoholem nie zostały opisane w dostępnych danych klinicznych, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania bozentanu. Alkohol, podobnie jak bozentan, może wykazywać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie mogłoby potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Ponadto, alkohol może nasilać działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co w połączeniu z bozentanem mogłoby prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego i związanych z tym objawów (zawroty głowy, omdlenia). Z tego powodu zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia bozentanem, szczególnie na początku terapii i w okresie dostosowywania dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu bozentanu u dzieci, gdyż nie ma wystarczających danych dotyczących potencjalnych interakcji w tej grupie wiekowej.²⁰

Tabela interakcji bozentanu