Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa bozentanu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, obejmujących dane na temat rakotwórczości, genotoksyczności, teratogenności oraz wpływu na funkcje reprodukcyjne. Przedstawione poniżej wyniki badań przedklinicznych stanowią ważny element profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.¹

Badania rakotwórczości

Dwuletnie badania rakotwórczości bozentanu przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku i płci. U samców myszy zaobserwowano zwiększoną łączną częstość występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych przy stężeniach w osoczu około 2-4 razy wyższych niż stężenia terapeutyczne u ludzi. Co istotne, efektu tego nie zaobserwowano u samic myszy.²

W przypadku szczurów doustne podawanie bozentanu przez okres 2 lat spowodowało niewielkie, lecz statystycznie istotne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców. Efekt ten nie wystąpił u samic szczurów. Zmiany nowotworowe obserwowano przy stężeniach w osoczu około 9-14 razy wyższych od stężeń uzyskiwanych u ludzi po zastosowaniu dawek terapeutycznych.³

Badania genotoksyczności

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności bozentan nie wykazywał właściwości mutagennych ani genotoksycznych, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa substancji.⁴

Wpływ na funkcję tarczycy

Badania na szczurach wykazały, że bozentan wywołuje łagodne zaburzenia hormonalne tarczycy. Należy jednak podkreślić, że nie stwierdzono dowodów na wpływ bozentanu na funkcję tarczycy (poziom tyroksyny, TSH) u ludzi.⁵

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów pozostaje nieznany i wymaga dalszych badań.⁶

Działanie teratogenne

W badaniach na szczurach wykazano, że bozentan wykazuje działanie teratogenne przy stężeniach w osoczu 1,5-krotnie przekraczających stężenia terapeutyczne u ludzi. Działanie to charakteryzowało się zależnością od dawki i objawiało się wystąpieniem wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń.⁷

Istotny jest fakt, że podobne wady wrodzone obserwowano w badaniach innych antagonistów receptora endoteliny (ET) oraz u myszy pozbawionych receptora ET (ET knock-out mice), co wskazuje na działanie charakterystyczne dla całej klasy terapeutycznej. W związku z potencjalnym ryzykiem teratogenności, u kobiet w wieku rozrodczym należy zachować odpowiednie środki ostrożności podczas stosowania bozentanu.⁸

Wpływ na płodność i funkcje rozrodcze

Analizując wpływ bozentanu na funkcje rozrodcze należy podkreślić, że długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.⁹

W szczegółowych badaniach dotyczących płodności u szczurów nie wykazano jednak istotnego wpływu na parametry rozrodcze. U samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność przy ekspozycji odpowiednio 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Nie stwierdzono również niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka przed implantacją ani na sam proces implantacji.¹⁰

Przy długotrwałym podawaniu bozentanu zaobserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach szczurów. Efekt ten wystąpił przy dawce tak niskiej jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi – MRHD), jednak nie zaobserwowano go przy większej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy.¹¹

Badania u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych szczurów, którym podawano bozentan od 4. dnia po urodzeniu do osiągnięcia dorosłości. Po zakończeniu podawania zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach

Wartość NOAEL (najwyższa dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) była 21 razy (w 21. dniu po urodzeniu) oraz 2,3 raza (69. dzień po urodzeniu) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi.¹²

Warto podkreślić, że w 21. dniu po urodzeniu nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, funkcje sensoryczne, poznawcze i rozrodcze przy ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Podobnie w wieku dorosłym (69. dzień po urodzeniu) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu przy ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP).¹³

Analiza danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bozentanu wskazują na kilka istotnych aspektów bezpieczeństwa, które należy uwzględnić w praktyce klinicznej. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na potencjalne działanie teratogenne. Należy również uwzględnić możliwe długoterminowe skutki stosowania leku, choć badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego. Wpływ na funkcje rozrodcze u zwierząt występował przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycje terapeutyczne u ludzi, co może sugerować szeroki margines bezpieczeństwa w tym zakresie.¹⁴