Działania niepożądane leku Bosentan Ranbaxy

Bozentan jest lekiem stosowanym w terapii nadciśnienia płucnego, którego profil bezpieczeństwa został określony na podstawie rozległych badań klinicznych obejmujących łącznie 2486 pacjentów otrzymujących lek w dawkach od 100 mg do 2000 mg na dobę, w porównaniu z 1838 pacjentami przyjmującymi placebo. Średni czas trwania terapii w tych badaniach wynosił 45 tygodni. Dokładna analiza danych pozwoliła na identyfikację specyficznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bozentanu, które wymagają szczególnej uwagi klinicznej.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania bozentanu należą:

• Ból głowy – występujący u 11,5% pacjentów
• Obrzęk i (lub) zatrzymanie płynów – dotyczący 13,2% pacjentów
• Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby – obserwowane u 10,9% leczonych
• Niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny – występujące u 9,9% pacjentów

²

Należy zauważyć, że terapii bozentanem towarzyszy zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny, co wymaga regularnego monitorowania tych parametrów.³

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane bozentanu zostały sklasyfikowane według następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁴

⁵

Nieprawidłowości dotyczące wątroby

Szczególną uwagę należy zwrócić na zaburzenia czynności wątroby związane ze stosowaniem bozentanu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby po dłuższym okresie leczenia bozentanem u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i jednocześnie stosujących liczne produkty lecznicze. Mechanizm hepatotoksycznego działania bozentanu nie został w pełni wyjaśniony.⁶

Obserwacje te podkreślają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w trakcie terapii bozentanem. Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby podczas stosowania bozentanu charakteryzują się następującymi cechami:

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz występuje głównie w pierwszych 26 tygodniach leczenia
• Rozwija się stopniowo i zwykle przebiega bezobjawowo
• Może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą
• Może wymagać zmniejszenia dawki lub czasowego albo całkowitego zaprzestania leczenia

⁷

W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano:

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 × górna granica normy (GGN) u 11,2% pacjentów otrzymujących bozentan w porównaniu z 2,4% pacjentów przyjmujących placebo
• Zwiększenie ≥8 × GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (≥2 × GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych, u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo

⁸

Zaburzenia dotyczące hemoglobiny

Stosowanie bozentanu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, która manifestuje się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny we krwi. W badaniach z kontrolą placebo prowadzonych u dorosłych zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poziomu poniżej 10 g/dl odnotowano u 8% pacjentów leczonych bozentanem w porównaniu z 3,9% pacjentów przyjmujących placebo.⁹

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa bozentanu badano również w populacji pediatrycznej w kilku badaniach klinicznych. W badaniu BREATHE-3, obejmującym 19 dzieci i młodzieży (mediana wieku 10 lat, zakres 3-15 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP) leczonych przez 12 tygodni bozentanem w dawce 2 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę, najczęściej obserwowano:

• Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (21%)
• Ból głowy (16%)
• Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (16%)

¹⁰

Zbiorcza analiza badań niekontrolowanych obejmujących 100 dzieci z TNP (badania FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) wykazała, że profil bezpieczeństwa bozentanu u dzieci jest porównywalny do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania zakażeń (69,0% vs 41,3% u dorosłych). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci były:

• Zakażenia górnych dróg oddechowych (25%)
• Nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%)
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%)
• Gorączka (15%)
• Wymioty (13%)
• Zapalenie oskrzeli (10%)
• Ból brzucha (10%)
• Biegunka (10%)

¹¹

Różnica w częstości występowania zakażeń może częściowo wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Nieprawidłowości dotyczące wątroby oraz niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny obserwowano u odpowiednio 9% i 5% dzieci.¹²

Badanie FUTURE-4, przeprowadzone u 13 noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodków (PPHN) leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni, wykazało następujące działania niepożądane:

• Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (7 pacjentów leczonych bozentanem, 2 pacjentów otrzymujących placebo)
• Uogólniony obrzęk (3 pacjentów leczonych bozentanem, 0 pacjentów otrzymujących placebo)
• Wymioty (2 pacjentów leczonych bozentanem, 0 pacjentów otrzymujących placebo)

¹³

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

U noworodków leczonych bozentanem w badaniu FUTURE-4 wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy u 6 z 13 pacjentów. Nie odnotowano przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥3 × GGN podczas leczenia, jednak jeden przypadek zapalenia wątroby wystąpił 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem.¹⁴

W przypadku zbiorczej analizy badań u dzieci z TNP, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥3 × GGN obserwowano u 2% pacjentów.¹⁵

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotnym elementem monitorowania bezpieczeństwa leku Bosentan Ranbaxy jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.+ 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁶

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁷