Mechanizm działania bozentanu

Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) wykazującym powinowactwo zarówno do receptorów typu A, jak i B (ETA i ETB). Jego działanie opiera się na zmniejszaniu oporu naczyniowego, zarówno płucnego, jak i ogólnoustrojowego, co skutkuje zwiększeniem pojemności minutowej serca bez zwiększania częstości akcji serca.¹

Rola endoteliny w patofizjologii chorób naczyniowych

Endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących. Poza tym działaniem, może również sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Swoje działanie wywiera poprzez wiązanie z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń.²

Stężenie ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w:

• Tętniczym nadciśnieniu płucnym (TNP)
• Twardzinie
• Ostrej i przewlekłej niewydolności serca
• Niedokrwieniu mięśnia sercowego
• Nadciśnieniu tętniczym systemowym
• Miażdżycy tętnic

Zwiększone stężenia ET-1 w TNP i niewydolności serca są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu choroby i rokowaniem, co wskazuje na istotną rolę endoteliny w patomechanizmie tych schorzeń.³

Selektywność bozentanu wobec receptorów endoteliny

Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ETA, jak i ETB. Wykazuje nieco wyższe powinowactwo do receptorów ETA (Ki = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ETB (Ki = 38-730 nanomoli). Istotną cechą bozentanu jest selektywne blokowanie receptorów ET – nie wiąże się on z innymi receptorami.⁴

Skuteczność kliniczna bozentanu

Badania na modelach zwierzęcych

W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy oraz powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelach zwłóknienia płuc bozentan zmniejszał odkładanie się kolagenu w płucach.⁵

Badania u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP)

Skuteczność bozentanu u dorosłych pacjentów z TNP została potwierdzona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach kontrolowanych placebo: badanie AC-052-351 (32 pacjentów) oraz badanie AC-052-352 (BREATHE-1, 213 pacjentów) z udziałem pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO. Pacjenci przyjmowali bozentan początkowo w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę (w badaniu AC-052-352 porównano również dawkę 250 mg dwa razy na dobę).⁶

Głównym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu. W badaniu AC-052-351 oceniano go po 12 tygodniach, a w badaniu AC-052-352 po 16 tygodniach leczenia. W obu próbach odnotowano znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło odpowiednio 76 metrów (p = 0,02) w badaniu AC-052-351 i 44 metry (p = 0,0002) w badaniu AC-052-352.⁷

W badaniu AC-052-352 nie wykazano statystycznie istotnych różnic między grupami przyjmującymi bozentan w dawce 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, choć obserwowano trend w kierunku poprawy wydolności wysiłkowej przy wyższej dawce.⁸

Wydłużenie pokonywanego odcinka w teście 6-minutowego marszu było widoczne już po 4 tygodniach leczenia, wyraźnie widoczne po 8 tygodniach i utrzymywało się do 28 tygodni.⁹

Wpływ leczenia na parametry kliniczne

Przeprowadzona retrospektywna analiza reakcji na leczenie u 95 pacjentów przyjmujących bozentan w dawce 125 mg dwa razy na dobę wykazała, że w 8. tygodniu leczenia stan ogólny poprawił się u 66 pacjentów, u 22 był stabilny, a u 7 się pogorszył. W kolejnej ocenie w 12./16. tygodniu, spośród 22 pacjentów ze stabilnym stanem w tygodniu 8., u 6 nastąpiła poprawa, a u 4 pogorszenie. Z kolei spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8., u 3 zaobserwowano poprawę w tygodniu 12./16., a u 4 dalsze pogorszenie.¹⁰

Badania hemodynamiczne, przeprowadzone w ramach badania AC-052-351, wykazały że leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, któremu towarzyszyło znaczne obniżenie ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.¹¹

Leczenie bozentanem wiązało się również ze zmniejszeniem objawów TNP. W badaniach klinicznych zaobserwowano poprawę w zakresie duszności podczas testów wysiłkowych. W badaniu AC-052-352, w którym 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na początku jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% jako klasę IV, bozentan doprowadził do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (w grupie placebo – u 30,4%).¹²

Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO w obu badaniach wykazywały znamienną poprawę u pacjentów leczonych bozentanem w porównaniu z grupą placebo. Ponadto, leczenie bozentanem wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem częstości pogarszania się stanu klinicznego pacjentów w porównaniu z placebo w ocenie dokonywanej w 28. tygodniu (10,7% w grupie bozentanu wobec 37,1% w grupie placebo, p = 0,0015).¹³

Leczenie pacjentów z TNP w klasie czynnościowej II

Skuteczność bozentanu u pacjentów z TNP w klasie II według WHO zbadano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu EARLY (AC-052-364), które przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Do badania włączono 185 pacjentów (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów), którzy otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy.¹⁴

Badanie EARLY oceniało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe:

1. Zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR)
2. Zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu

Wyniki badania wykazały, że bozentan istotnie zmniejszył naczyniowy opór płucny o 22,6% (p < 0,0001) w porównaniu z placebo. W zakresie testu 6-minutowego marszu zaobserwowano niewielką poprawę o 11 metrów, ale nie osiągnęła ona istotności statystycznej (p = 0,0758).¹⁵

Leczenie bozentanem w badaniu EARLY wiązało się ze zmniejszeniem częstości nasilenia objawów choroby (definiowanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon) o 77% w porównaniu z placebo (95% przedział ufności [CI] 20%–94%, p = 0,0114). Efekt ten był głównie związany z poprawą w zakresie progresji objawowej.¹⁶

W grupie leczonej bozentanem wystąpił tylko jeden przypadek hospitalizacji związanej z nasileniem TNP, podczas gdy w grupie placebo odnotowano trzy takie hospitalizacje. W obu grupach wystąpił tylko jeden zgon w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia.¹⁷

Długookresowe efekty leczenia bozentanem

Dane długoterminowe uzyskano od wszystkich 173 pacjentów z badania EARLY, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i/lub zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania. Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6 ± 1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata.¹⁸

W fazie rozszerzenia badania EARLY prowadzonej metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP w razie potrzeby. U większości pacjentów (61%) rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP, a 78% uczestników pozostało w klasie czynnościowej II wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera wyniosła 90% po 3 latach i 85% po 4 latach od rozpoczęcia leczenia.¹⁹

W tych samych punktach czasowych (po 3 i 4 latach) u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP, definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami.²⁰

TNP w zespole Eisenmengera

Skuteczność bozentanu u pacjentów z zespołem Eisenmengera oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu BREATHE-5 (AC-052-405), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo. Do badania włączono 54 pacjentów z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera związanym z wadą wrodzoną serca. Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37), lub placebo (n = 17).²¹

Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po 16 tygodniach u pacjentów leczonych bozentanem doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI -0,7%–2,8%) w porównaniu z placebo, co potwierdza, że bozentan nie nasila hipoksemii.²²

Ponadto, leczenie bozentanem spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po 16 tygodniach leczenia dystans w teście 6-minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej.²³

W 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5, prowadzonej metodą otwartej próby (AC-052-409), 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan, przy czym stwierdzono, że skuteczność leku generalnie utrzymywała się.²⁴

TNP u pacjentów zakażonych wirusem HIV

Skuteczność bozentanu u pacjentów z zakażeniem HIV i nadciśnieniem płucnym oceniano w badaniu BREATHE-4 (AC-052-362), prowadzonym metodą otwartej próby. W 16-tygodniowym badaniu uczestniczyło 16 pacjentów z zakażeniem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO. Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni.²⁵

Po 16 tygodniach leczenia bozentanem stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi – średnia poprawa dystansu w teście 6-minutowego marszu wyniosła +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001).²⁶

Należy jednak zaznaczyć, że nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych.²⁷

Dane dotyczące przeżywalności w długoterminowej terapii

W żadnym z przeprowadzonych badań klinicznych nie wykazano jednoznacznie korzystnego wpływu leczenia bozentanem na przeżywalność. Niemniej jednak prowadzono długoterminową obserwację stanu ogólnego 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i/lub ich rozszerzeniach. Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9 ± 0,7 roku (od 0,1 do 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji wynosiła 2,0 ± 0,6 roku.²⁸

U większości tych pacjentów (72%) rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne, a 84% znajdowało się w III klasie funkcjonalnej wg WHO. W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera wynosiła 93% po roku i 84% po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem. Przeżywalność była niższa w podgrupie pacjentów z TNP wtórnym do twardziny układowej. Na wyniki estymacji mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów.²⁹

Zastosowanie bozentanu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym

Badanie BREATHE-3

W otwartym badaniu BREATHE-3 (AC-052-356), bez grupy kontrolnej, oceniano bozentan w postaci tabletek powlekanych u 19 pacjentów pediatrycznych z TNP w wieku od 3 do 15 lat. Badanie miało głównie charakter farmakokinetyczny. Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i na początku badania znajdowali się w klasie II (n = 15, 79%) lub klasie III (n = 4, 21%) zaburzeń czynnościowych wg WHO.³⁰

Pacjenci byli podzieleni na trzy grupy wagowe i otrzymywali bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa uczestników w każdej grupie była już leczona epoprostenolem podawanym dożylnie, a jego dawka pozostawała stała podczas badania.³¹

U 17 pacjentów przeprowadzono pomiary hemodynamiczne, które wykazały korzystne zmiany parametrów w porównaniu z wartościami początkowymi:

• Średnie zwiększenie indeksu sercowego: +0,5 l/min/m²
• Średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego: -8 mmHg
• Średnie zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR): -389 dyn·s·cm⁻⁵

Poprawa parametrów hemodynamicznych była podobna zarówno u pacjentów leczonych wyłącznie bozentanem, jak i u tych otrzymujących bozentan w skojarzeniu z epoprostenolem.³²

Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowych były bardzo zmienne i żadna z nich nie osiągnęła istotności statystycznej.³³

Badania FUTURE 1/2 i FUTURE 3

Badanie FUTURE 1 (AC-052-365) było otwartym badaniem bez grupy kontrolnej, oceniającym bozentan w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawany w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Wzięło w nim udział 36 pacjentów w wieku od 2 do 11 lat. Podobnie jak BREATHE-3, miało ono głównie charakter badania farmakokinetycznego.³⁴

Uczestnicy badania FUTURE 1 mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów, 86%) lub rodzinne TNP (5 pacjentów, 14%) i klasyfikowali się do II klasy czynnościowej WHO (64%) lub III klasy (36%). Mediana ekspozycji na leczenie w tym badaniu wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1 tygodnia).³⁵

33 pacjentów z badania FUTURE 1 kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej. Mediana łącznego okresu leczenia wyniosła 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat).³⁶

W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów przyjmowało epoprostenol. W trakcie badania dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wyniosła 78,9%. Estymata dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wyniosła 91,2%.³⁷

W badaniu FUTURE 3 (AC-052-373), które wykorzystywało tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). Większość uczestników (67,2%) była w wieku od 2 do 11 lat, 23,4% było w wieku od 1 roku do 2 lat, a 9,4% było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku.³⁸

Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała w badaniu FUTURE 3:

• Idiopatyczne TNP (46% pacjentów)
• Dziedziczne TNP (3% pacjentów)
• TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38% pacjentów)
• TNP związane z wadą wrodzoną serca z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13% pacjentów)

W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci byli w I klasie czynnościowej wg WHO (29%), II klasie (42%) lub III klasie (28%). Wielu pacjentów otrzymywało już leczenie przeciwko TNP, najczęściej w postaci monoterapii sildenafilem (35,9%), monoterapii bozentanem (10,9%) lub skojarzenia bozentanu, iloprostu i sildenafilu (10,9%).³⁹

W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa uczestników (45,3%) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP.⁴⁰

Analiza łącznej populacji włączonej do badania FUTURE 3 (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie, biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę).⁴¹

Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP po 24 tygodniach wynosiła 96,9% w grupie otrzymującej bozentan dwa razy na dobę i 96,7% w grupie otrzymującej lek trzy razy na dobę.⁴²

Badanie nie wykazało żadnych dodatkowych korzyści klinicznych z zastosowania schematu dawkowania bozentanu 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do schematu 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę.⁴³

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków (PPHN)

Skuteczność bozentanu u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) oceniano w badaniu FUTURE 4 (AC-052-391), które było kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.⁴⁴

Do badania włączano pacjentów z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia. Pacjenci byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) podawanym przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO.⁴⁵

Mediana okresu ekspozycji na leczenie w ramach badania wynosiła 4,5 dnia (zakres: 0,5-10,0) w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 dni (zakres: 2,5-6,5) w grupie placebo.⁴⁶

Wyniki badania nie wskazały na żadne dodatkowe korzyści ze stosowania bozentanu w tej populacji:

• Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% CI 1,17; 6,95) w grupie bozentanu i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).
• Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie bozentanu i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).

U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem) z powodu zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po podaniu pierwszej dawki leku. Pacjent ten wrócił do zdrowia w ciągu 60-dniowego okresu obserwacji.⁴⁷

Terapia skojarzona z epoprostenolem

Jednoczesne stosowanie bozentanu i epoprostenolu oceniono w dwóch badaniach klinicznych:

• AC-052-355 (BREATHE-2) – wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w grupach równoległych, w którym 33 pacjentom z ciężkim TNP podawano bozentan lub placebo równocześnie z epoprostenolem.
• AC-052-356 (BREATHE-3) – otwarte, niekontrolowane badanie, w którym 10 z 19 uczestniczących dzieci otrzymywało jednocześnie bozentan i epoprostenol podczas 12-tygodniowego okresu obserwacji.

Profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej nie różnił się od oczekiwanego profilu bezpieczeństwa każdego z leków stosowanego w monoterapii. Terapia skojarzona była dobrze tolerowana zarówno przez dzieci, jak i dorosłych pacjentów. Należy jednak podkreślić, że korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały jednoznacznie wykazane.⁴⁸

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców

Skuteczność bozentanu u pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców oceniono w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo:

• AC-052-401 (RAPIDS-1) – z udziałem 122 dorosłych pacjentów
• AC-052-331 (RAPIDS-2) – z udziałem 190 dorosłych pacjentów

Do badania RAPIDS-1 kwalifikowano pacjentów z owrzodzeniami opuszek palców obecnymi aktualnie lub stwierdzonymi w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku. W badaniu RAPIDS-2 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W obu badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania.⁴⁹

Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę, w obu badaniach stosowano dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu RAPIDS-1 i 24 tygodnie w badaniu RAPIDS-2.⁵⁰

W obu badaniach dozwolone było podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców, pod warunkiem że pozostawało ono niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.⁵¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego. W badaniu RAPIDS-1, w trakcie 16 tygodni leczenia, u pacjentów przyjmujących bozentan rozwinęło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia opuszek palców w porównaniu do 2,7 w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu RAPIDS-2, w trakcie 24 tygodni leczenia, wskaźniki te wyniosły odpowiednio 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń (p = 0,0351).⁵²

W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie terapii było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo. Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń był wyraźniejszy u pacjentów z wieloma owrzodzeniami.⁵³

W żadnym z badań RAPIDS nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas gojenia się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.⁵⁴