Specjalne ostrzeżenia
Bosentan Ranbaxy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bosentan Ranbaxy

Stosowanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem terapii lekarz powinien przeprowadzić dokładną ocenę stanu klinicznego pacjenta oraz rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.¹

Ograniczenia zastosowania

Należy pamiętać, że skuteczność bozentanu nie została określona u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP). W przypadku pogorszenia stanu klinicznego pacjenta należy rozważyć zmianę terapii na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby, na przykład epoprostenol. Ponadto, nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych według klasyfikacji WHO.²

Leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi przekracza 85 mm Hg. Ważne jest również, aby pamiętać, że nie wykazano korzystnego wpływu Bosentan Ranbaxy na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.³

Czynność wątroby

Stosowanie bozentanu wiąże się z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej – AspAT i/lub aminotransferazy alaninowej – AlAT). To zwiększenie jest zależne od dawki i pojawia się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, choć może wystąpić również w późniejszym okresie.⁴

Mechanizm tego zjawiska może być częściowo związany z kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale prawdopodobnie odgrywają rolę również inne mechanizmy. Istnieje możliwość gromadzenia się bozentanu w hepatocytach, prowadząc do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub zaangażowania mechanizmu immunologicznego.⁵

Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z lekami będącymi inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, takimi jak ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A, jednak dane w tym zakresie są ograniczone.⁶

Monitorowanie czynności wątroby

Ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby, konieczne jest regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Przed rozpoczęciem leczenia oraz następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczyć po 2 tygodniach od każdego zwiększenia dawki.⁷

Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz

⁸

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, takich jak nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), leczenie należy przerwać i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy.⁹

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁰

Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z wcześniej opisanymi zaleceniami.¹¹

Wpływ na stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach kontrolowanych placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.¹²

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. W przypadku istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny, należy przeprowadzić dalszą diagnostykę i określić przyczynę oraz rozważyć konieczność specjalistycznego leczenia.¹³

Należy zaznaczyć, że w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczeń masy erytrocytarnej.¹⁴

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na potencjalne działanie teratogenne bozentanu obserwowane u zwierząt oraz możliwość zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia, a także ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym należy zachować szczególne środki ostrożności:¹⁵

• Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.¹⁶
• Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy.¹⁷
• Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży.¹⁸

Choroba zarostowa żył płucnych

U pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne, głównie prostacyklin. W związku z tym, jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym leczonych produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy wystąpią objawy obrzęku płuc, należy rozważyć możliwość współistniejącej choroby żylno-okluzyjnej.¹⁹

Warto odnotować, że po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących Bosentan Ranbaxy, u których podejrzewano chorobę zarostową żył płucnych.²⁰

Pacjenci z TNP ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]) 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział średnio przez 1,5 roku.²¹

W badaniu tym zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w okresie pierwszych 4-8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.²²

Na koniec badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Zaleca się jednak monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie u osób z jednoczesną ciężką niewydolnością skurczową.²³

W przypadku wystąpienia objawów zatrzymania płynów zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych już leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy.²⁴

Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest ograniczone.²⁵

Badanie interakcji bozentanu z lopinawurem i rytonawirem u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie obserwowano w ciągu pierwszych 4 dni leczenia. Dlatego rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować tolerancję produktu leczniczego, zwłaszcza na początku terapii, ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka niedociśnienia oraz wykonywać regularne badania czynności wątroby.²⁶

Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych przy terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z uwagi na możliwość interakcji związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.²⁷

Nadciśnienie płucne w przebiegu POChP

Bezpieczeństwo i tolerancję bozentanu badano w 12-tygodniowym, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej u 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP, stadium III według klasyfikacji GOLD). Zaobserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.²⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy i cyklosporyny A. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Bosentan Ranbaxy z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9.²⁹

Informacja o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Bosentan Ranbaxy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁰