Właściwości farmakokinetyczne bozentanu

Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały dokładnie zbadane, głównie u zdrowych ochotników. Dane kliniczne wskazują, że u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP) ekspozycja na bozentan jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. Farmakokinetyka bozentanu charakteryzuje się zależnością od dawki i czasu, przy czym parametry takie jak klirens i objętość dystrybucji zmieniają się wraz ze zwiększeniem dawek dożylnych oraz upływem czasu¹.

Charakterystyka wchłaniania

Po podaniu doustnym ekspozycja ogólnoustrojowa na bozentan jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Przy stosowaniu większych dawek doustnych wartości Cmax i AUC zwiększają się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Całkowita dostępność biologiczna bozentanu po podaniu doustnym wynosi około 50% i nie jest modyfikowana przez jednoczesne spożywanie pokarmu. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 3 do 5 godzin po podaniu².

Dystrybucja w organizmie

Bozentan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami. Lek nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (Vd), określona po podaniu dożylnym dawki 250 mg, wynosi około 18 litrów ^{98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. […] Objętość dystrybucji (Vd), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg.”>3}.

Metabolizm i eliminacja

Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens bozentanu wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi 5,4 godziny. Podczas podawania wielokrotnego stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej, prawdopodobnie w wyniku autoindukcji enzymów metabolizujących w wątrobie. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3-5 dni⁴.

Bozentan jest metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P450 – CYP2C9 oraz CYP3A4, a następnie wydalany z żółcią. Jedynie niewielka ilość (mniej niż 3%) podanej doustnie dawki jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. W procesie metabolizmu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią⁵.

U pacjentów dorosłych z TNP ekspozycja na aktywny metabolit bozentanu jest większa niż u osób zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja ta może być dodatkowo zwiększona⁶.

Interakcje enzymatyczne

Bozentan wykazuje właściwości induktora CYP2C9, CYP3A4, a prawdopodobnie także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W badaniach in vitro wykazano, że bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane z badań in vitro wskazują, że bozentan nie ma istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4), dlatego nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu⁷.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Na podstawie badanego zakresu zmiennych, płeć, masa ciała, rasa i wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu⁸.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę bozentanu u dzieci i młodzieży oceniano w czterech badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci poniżej 2 roku życia, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest w pełni poznana⁹.

W badaniu BREATHE-3 oceniano farmakokinetykę bozentanu po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP. Zaobserwowano, że ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie z właściwościami autoindukcyjnymi leku. Wartości AUC bozentanu u pacjentów pediatrycznych otrzymujących dawki 31,25 mg, 62,5 mg lub 125 mg dwa razy na dobę wynosiły odpowiednio 3496, 5428 i 6124 ng∙h/ml i były mniejsze od wartości 8149 ng∙h/ml obserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP przyjmujących 125 mg dwa razy na dobę¹⁰.

W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów pediatrycznych o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i >40 kg wynosiła odpowiednio 43%, 67% i 75% ekspozycji ogólnoustrojowej obserwowanej u dorosłych ^{40 kg wynosiła odpowiednio, 43%, 67% i 75% ekspozycji ogólnoustrojowej u dorosłych.”>11}.

W badaniu FUTURE 1 bozentan w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki – stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC w stanie stacjonarnym były podobne dla dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. podawanych dwa razy na dobę (AUCτ wynosiło odpowiednio 3577 ng∙h/ml i 3371 ng∙h/ml). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci stanowiła około połowę ekspozycji u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę¹².

W badaniu FUTURE 3 z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W całej populacji badania (n=31) dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę prowadziła do ekspozycji dobowej wynoszącej 8535 ng·h/ml przy AUCτ 4268 ng·h/ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7879 ng·h/ml, a AUCτ 3939 ng·h/ml (CV: 72%)¹³.

Wyniki uzyskane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci niż u dorosłych. Ponadto, dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie powodują dalszego zwiększenia ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży¹⁴.

W badaniu FUTURE 4 przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, prowadząc do małej ekspozycji (AUC0-12 we krwi pełnej: 164 ng·h/ml, n=11). W stanie stacjonarnym AUCτ wynosiło 6165 ng·h/ml (CV: 133%, n=7) i było podobne do ekspozycji u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, uwzględniając stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6¹⁵.

Konsekwencje tych odkryć pod względem potencjalnej hepatotoksyczności u noworodków nie są znane. Płeć oraz jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu¹⁶.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce bozentanu. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była zaledwie o 9% większa, natomiast wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 była o 33% większa niż u zdrowych ochotników¹⁷.

Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) oceniano w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z nadciśnieniem wrotnym oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 ng·h/ml (95% CI: 212-613), było więc 4,7 razy większe, a średnie AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 ng·h/ml (95% CI: 58,4-192), czyli było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby¹⁸.

Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby¹⁹.

Farmakokinetyki bozentanu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Bozentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha²⁰.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Jednakże stężenie metabolitów bozentanu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów nie ma konieczności dostosowania dawki²¹.

Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, nie należy spodziewać się, że hemodializa będzie w znaczącym stopniu usuwać bozentan z krwioobiegu²².

Wyniki badań farmakodynamicznych bozentanu

Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) wykazującym powinowactwo zarówno do receptorów typu A, jak i B (ETA i ETB). Jego głównym mechanizmem działania jest zmniejszanie oporu naczyniowego, zarówno płucnego, jak i ogólnoustrojowego, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca bez zwiększenia częstości akcji serca²³.

Endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych, w tym TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, co wskazuje na udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób²⁴.

W tętniczym nadciśnieniu płucnym i niewydolności serca, przy braku antagonisty receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 silnie korelują z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie z receptorami ETA i ETB, wykazując nieco wyższe powinowactwo do receptorów ETA (Ki = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ETB (Ki = 38-730 nanomoli). Lek wybiórczo blokuje receptory ET, nie wiążąc się z innymi receptorami²⁵.

Parametry farmakokinetyczne bozentanu

Szczególne dane kliniczne dotyczące bozentanu

Wyniki badań przedklinicznych

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy wykazano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, ale nie u samic, przy stężeniach w osoczu około 2-4 razy większych niż osiągane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi. U szczurów po dwuletnim podawaniu bozentanu doustnie stwierdzono niewielkie, ale znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, ale nie u samic, przy stężeniach w osoczu 9-14 razy większych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi²⁶.

W badaniach genotoksyczności bozentan nie wykazywał działania genotoksycznego. Stwierdzono, że bozentan powoduje łagodne zaburzenia hormonalne tarczycy u szczurów, jednakże nie ma dowodów na wpływ bozentanu na czynność tarczycy u ludzi²⁷.

Wykazano teratogenne działanie bozentanu u szczurów po osiągnięciu stężeń w osoczu przekraczających 1,5-krotnie stężenia terapeutyczne u ludzi. Działanie teratogenne, obejmujące wady rozwojowe głowy, twarzoczaszki i dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w rodzajach wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i u myszy pozbawionych receptora ET wskazują na działanie typowe dla całej grupy leków²⁸.

Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiązało się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności. W badaniach u szczurów nie zaobserwowano jednak wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, zdolność do kopulacji i płodność po ekspozycji wielokrotnie większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi (odpowiednio 21 i 43 razy). Nie stwierdzono również wpływu na rozwój zarodka przed implantacją ani na sam proces implantacji²⁹.

Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w małej dawce 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi). Nie obserwowano tego efektu przy większych dawkach podawanych przez krótszy okres³⁰.

W badaniu toksyczności u młodych szczurów, po zakończeniu podawania bozentanu (od 4 dnia po urodzeniu do osiągnięcia dorosłości) zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach. Wartość NOAEL (poziom bez obserwowanego działania niepożądanego) była 21 razy (w 21 dniu po urodzeniu) i 2,3 razy (w 69 dniu po urodzeniu) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi³¹.

U młodych szczurów nie zaobserwowano wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (samce) i 19-krotnie (samice) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi w 21 dniu po urodzeniu. U dorosłych zwierząt (69 dzień po urodzeniu) nie wykryto wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (samce) i 2,6-krotnie (samice) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP³².