Specjalne ostrzeżenia
Bortezomib Reddy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bortezomib Reddy

Stosowanie bortezomibu wymaga zastosowania szczególnych środków ostrożności oraz monitorowania pacjenta pod kątem potencjalnych działań niepożądanych. Ze względu na złożony mechanizm działania leku oraz jego wpływ na wiele układów organizmu, należy dokładnie zapoznać się z poniższymi informacjami przed włączeniem terapii z użyciem produktu Bortezomib Reddy.¹

Terapia skojarzona i środki zapobiegawcze

Podczas stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi lekami, konieczne jest zapoznanie się z charakterystyką produktu leczniczego tych preparatów. Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie z talidomidem – należy wówczas wykluczyć ciążę u pacjentki oraz zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.²

Droga podania i przeciwwskazania

Bortezomib Reddy można podawać wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Pod żadnym pozorem nie wolno podawać leku dooponowo, gdyż odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu tą drogą.³

Toksyczność układowa podczas terapii bortezomibem

Toksyczność przewodu pokarmowego

Wśród najczęstszych działań niepożądanych podczas leczenia bortezomibem występują objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy, w tym:⁴

• Nudności – bardzo częste
• Biegunka – bardzo częsta
• Wymioty – bardzo częste
• Zaparcia – bardzo częste

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zaparciami, gdyż w wyjątkowych przypadkach mogą one prowadzić do niedrożności jelit, które obserwowano niezbyt często. Pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani przez cały okres leczenia.⁵

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna, w tym: małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Szczególnie charakterystyczną cechą jest przemijająca trombocytopenia.⁶

W przypadku małopłytkowości charakterystyczny jest jej przebieg:

• Liczba płytek krwi jest najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia
• Zwykle następuje powrót do wartości wyjściowych w następnym cyklu
• Nie stwierdzono zjawiska kumulacji małopłytkowości

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości koreluje z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia:⁷

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) poddanych terapii BzR-CAP, częstość występowania trombocytopenii stopnia ≥3 jest istotnie wyższa (56,7%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi schemat R-CHOP (5,8%).⁸

Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych u pacjentów leczonych bortezomibem, zaleca się:⁹

• Badanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem leku
• Wstrzymanie leczenia bortezomibem przy spadku liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl
• W przypadku terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem – wstrzymanie leczenia przy spadku liczby płytek krwi ≤30 000/μl
• Rozważenie przetoczenia płytek krwi, jeśli jest to klinicznie wskazane
• Regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem, w tym oznaczanie liczby płytek krwi

Neutropenia obserwowana u pacjentów z MCL leczonych bortezomibem ma również przemijający charakter. Najniższa liczba neutrofilów występuje w 11. dniu każdego cyklu i zwykle wraca do normy przed rozpoczęciem kolejnego cyklu.¹⁰

U pacjentów z neutropenią, ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń, należy:¹¹

• Obserwować w kierunku objawów zakażeń
• Niezwłocznie włączyć leczenie przeciwinfekcyjne w przypadku wystąpienia infekcji
• Rozważyć zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów (G-CSF), szczególnie przy powtarzających się opóźnieniach w podaniu kolejnych cykli leczenia

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów leczonych bortezomibem istnieje zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca. Z tego powodu zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych.¹²

W badaniach klinicznych wykazano, że:¹³

• U pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, częstość reaktywacji wirusa półpaśca wynosiła 14% w grupie leczonej schematem bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu do 4% w grupie melfalan+prednizon
• U pacjentów z MCL, częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BzR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Przy stosowaniu rytuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem konieczne jest wykonanie badań w kierunku zakażenia HBV u pacjentów z grupy ryzyka przed rozpoczęciem leczenia.¹⁴

Pacjentów będących nosicielami HBV lub z WZW B w wywiadzie należy:¹⁵

• Dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych zakażenia HBV
• Regularnie kontrolować wyniki badań laboratoryjnych mogących świadczyć o reaktywacji HBV
• Rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu.¹⁶

Charakterystyczne cechy PML w kontekście terapii bortezomibem:¹⁷

• Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki leku
• PML częściej występuje u pacjentów poddanych wcześniejszej terapii immunosupresyjnej

Postępowanie w przypadku podejrzenia PML:¹⁸

• Regularnie badać pacjentów w kierunku nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia już istniejących
• Przy podejrzeniu PML – skierować pacjenta do specjalisty w leczeniu tego schorzenia
• Rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML
• Natychmiast odstawić bortezomib w przypadku potwierdzenia rozpoznania PML

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Opisywano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z towarzyszącą jej lub nie neuropatią czuciową.¹⁹

Charakterystyka neuropatii związanej z bortezomibem:²⁰

• Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku
• Największe nasilenie neuropatii obserwuje się zwykle w piątym cyklu leczenia
• Częstość występowania neuropatii obwodowej jest niższa przy podaniu podskórnym w porównaniu do dożylnego

Objawy neuropatii obwodowej, na które należy zwrócić uwagę:²¹

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• Parestezje (drętwienie, mrowienie)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie

W badaniach klinicznych porównujących podanie podskórne z dożylnym wykazano, że podanie podskórne wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia neuropatii:²²

Zalecenia w przypadku wystąpienia lub nasilenia neuropatii obwodowej:²³

• Przeprowadzenie szczegółowego badania neurologicznego
• Modyfikacja dawki, schematu stosowania lub drogi podania (rozważenie zmiany na podanie podskórne)
• Wdrożenie leczenia objawowego neuropatii

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z innymi lekami mogącymi wywoływać neuropatię (np. talidomidem).²⁴

Istotną kwestią jest również neuropatia autonomicznego układu nerwowego, która może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych takich jak:²⁵

• Niedociśnienie zależne od pozycji ciała
• Ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit

Drgawki

U pacjentów leczonych bortezomibem niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek oraz tych, u których wcześniej występowały drgawki lub padaczka.²⁶

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała.²⁷

Charakterystyka niedociśnienia związanego z bortezomibem:²⁸

• Najczęściej ma nasilenie łagodne do umiarkowanego
• Może wystąpić także u pacjentów, którzy wcześniej nie zgłaszali niedociśnienia ortostatycznego
• U większości pacjentów wymaga leczenia
• U nielicznych pacjentów mogą wystąpić epizody omdlenia
• Nie jest ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie

Mechanizm powstawania niedociśnienia nie jest w pełni poznany, ale może być częściowo związany z neuropatią układu autonomicznego, która może:²⁹

• Być bezpośrednio związana z podawaniem bortezomibu
• Być efektem nasilenia przez bortezomib już istniejących schorzeń, takich jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa

Zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami z niedociśnieniem:³⁰

• Zachować szczególną ostrożność u pacjentów:
  • Z omdleniami w wywiadzie
  • Przyjmujących leki mogące powodować niedociśnienie
  • Odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów
• W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała uwzględnić:
  • Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
  • Nawodnienie pacjenta
  • Podanie mineralokortykosteroidów
  • Podanie sympatykomimetyków
• Poinstruować pacjentów o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów takich jak:
  • Zawroty głowy
  • Zamroczenie
  • Omdlenia

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).³¹

PRES to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może powodować:³²

• Napady drgawkowe
• Nadciśnienie
• Bóle głowy
• Letarg
• Dezorientację
• Ślepotę i inne zaburzenia widzenia
• Inne zaburzenia neurologiczne

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza rezonansem magnetycznym (MRI). W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.³³

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano przypadki:³⁴

• Ostrego rozwoju zastoinowej niewydolności serca
• Zaostrzenia już istniejącej zastoinowej niewydolności serca
• Zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca

Czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca może być zatrzymanie płynów. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być uważnie monitorowani podczas terapii bortezomibem.³⁵

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.³⁶

Zaburzenia układu oddechowego

U pacjentów leczonych bortezomibem w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:³⁷

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Niektóre z tych powikłań płucnych mogą zakończyć się zgonem pacjenta. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia, aby móc porównać ewentualne zmiany pojawiające się w trakcie terapii.³⁸

W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy:³⁹

• Niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną
• Wdrożyć właściwe leczenie
• Ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania terapii bortezomibem

Szczególnej uwagi wymaga podawanie bortezomibu w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. W badaniu klinicznym odnotowano przypadki zgonów z powodu ARDS u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z dużą dawką cytarabiny w ciągłym wlewie przez 24 godziny.⁴⁰

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia bortezomibem.⁴¹

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentom tym należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie ich obserwować pod kątem objawów toksyczności.⁴²

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib w połączeniu z innymi lekami, z powodu poważnych zaburzeń, w rzadkich przypadkach obserwowano:⁴³

• Niewydolność wątroby
• Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemię
• Zapalenie wątroby

Te zmiany w funkcjonowaniu wątroby mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.⁴⁴

Inne istotne powikłania

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może gwałtownie niszczyć komórki nowotworowe, istnieje ryzyko rozwoju zespołu rozpadu guza. Szczególnie narażeni są pacjenci z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem leczenia. Tacy pacjenci wymagają ścisłego monitorowania i podjęcia odpowiednich środków ostrożności.⁴⁵

Interakcje z innymi lekami

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bortezomibu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 – pacjenci powinni być uważnie obserwowani⁴⁶
• Substratami CYP3A4 lub CYP2C19 – wymagane zachowanie ostrożności⁴⁷
• Doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność⁴⁸

Reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:⁴⁹

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji immunologicznych zaleca się odstawienie bortezomibu.⁵⁰