Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bortezomibu

Przedkliniczne dane dotyczące bortezomibu, substancji czynnej produktu Bortezomib Reddy, obejmują szereg badań toksykologicznych, genotoksycznych oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy. Badania te dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, które powinny być uwzględniane w praktyce klinicznej.¹

Potencjał genotoksyczny

Ocena genotoksyczności bortezomibu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną, powodując strukturalne aberracje chromosomów już przy najmniejszym badanym stężeniu wynoszącym 3,125 μg/ml.²

Z drugiej strony, bortezomib nie wykazał działania genotoksycznego w dwóch innych standardowych testach:

• Test mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) – wynik negatywny, wskazujący na brak potencjału wywoływania mutacji punktowych³
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy – wynik negatywny, potwierdzający brak indukcji uszkodzeń chromosomów w warunkach in vivo⁴

Toksyczność rozwojowa

Badania oceniające toksyczne działanie bortezomibu na rozwój zarodków i płodów przeprowadzono na modelach szczurzych i króliczych. Wykazały one, że bortezomib może wywoływać śmiertelne działanie na zarodek i płód, jednakże efekt ten obserwowano wyłącznie przy stosowaniu dawek, które były jednocześnie toksyczne dla organizmów matczynych.⁵ Istotne jest, że nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki, co sugeruje brak specyficznego działania teratogennego.⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa związanego z rozwojem potomstwa.⁷

Wpływ na płodność

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność, w ramach badań oceniających ogólne właściwości toksyczne dokonano oceny tkanek układu rozrodczego.⁸ W 6-miesięcznym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano istotne zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach.⁹ Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet.¹⁰

Ogólna toksyczność wielocyklowa

Badania toksyczności wielocyklowej przeprowadzono na szczurach i małpach. Główne narządy docelowe wrażliwe na działanie bortezomibu obejmowały:¹¹

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę, co wskazuje na działanie toksyczne bortezomibu na komórki nabłonka przewodu pokarmowego¹²
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – stwierdzono obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego, co potwierdza mielosupresyjne działanie leku¹³
• Układ nerwowy obwodowy – u małp, myszy i psów zaobserwowano obwodową neuropatię z zajęciem przede wszystkim czuciowych aksonów nerwów¹⁴
• Nerki – obserwowano niewielkie zmiany patologiczne¹⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co wskazuje na odwracalność obserwowanych zmian toksycznych.¹⁶

Penetracja do ośrodkowego układu nerwowego

Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach ustalono, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli w ogóle zachodzi. Znaczenie kliniczne tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.¹⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego przeprowadzone na małpach i psach wykazały istotny wpływ bortezomibu na funkcje układu sercowo-naczyniowego. Podawanie dożylne dawek przekraczających 2-3 krotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m²) wiązało się z:¹⁸

• Przyspieszeniem akcji serca
• Zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnieniem tętniczym
• W skrajnych przypadkach – zgonem

Warto podkreślić obserwację, że psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim (zwiększającym siłę skurczu mięśnia sercowego) lub presyjnym (zwiększającym ciśnienie tętnicze).¹⁹ Dodatkowo, w badaniach na psach zaobserwowano niewielkie wydłużenie skorygowanego odstępu QT, co może sugerować potencjalny wpływ bortezomibu na repolaryzację mięśnia sercowego.²⁰