Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib Reddy (3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które mogą różnić się w zależności od drogi podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Właściwości te obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu i mają istotny wpływ na skuteczność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo stosowania.¹

Wchłanianie leku

Bortezomib może być podawany zarówno dożylnie (IV) jak i podskórnie (SC), przy czym droga podania wpływa na parametry wchłaniania leku. Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu (w bolusie) pacjentom ze szpiczakiem mnogim z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min), obserwowano następujące stężenia maksymalne:²

• Dla dawki 1,0 mg/m² – średnie maksymalne stężenie osoczowe wynosiło 57 ng/ml
• Dla dawki 1,3 mg/m² – średnie maksymalne stężenie osoczowe wynosiło 112 ng/ml

Po podaniu kolejnych dawek, stężenia maksymalne w osoczu utrzymywały się w zakresie:³

• 67-106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m²
• 89-120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m²

Porównawcze badania farmakokinetyczne podania dożylnego i podskórnego dawki 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazały, że całkowita ekspozycja na lek (AUClast) była równoważna dla obu dróg podania. Jednakże, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym było znacząco niższe niż po podaniu dożylnym:⁴

• Cmax przy podaniu podskórnym (SC): 20,4 ng/ml
• Cmax przy podaniu dożylnym (IV): 223 ng/ml

Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 z 90% przedziałami ufności 80,18%-122,80%, co potwierdza biorównoważność obu dróg podania pod względem całkowitej ekspozycji na lek.

Dystrybucja w organizmie

Bortezomib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na znaczącą dystrybucję do tkanek obwodowych. Średnia objętość dystrybucji (Vd) po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim wynosiła od 1659 do 3294 litrów.⁵

Badania in vitro wykazały, że w przedziale stężeń od 0,01 do 1 μg/ml, bortezomib wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – średnio w 82,9%. Ważną obserwacją jest fakt, że frakcja leku związanego z białkami osocza nie zależy od stężenia produktu.⁶

Metabolizm bortezomibu

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 wykazały, że bortezomib jest głównie metabolizowany na drodze oksydacji przez enzymy cytochromu P450, przede wszystkim:⁷

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch głównych metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do szeregu pochodnych. Istotne jest, że metabolity powstające na drodze deboronacji bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że aktywność farmakologiczna jest związana głównie z substancją macierzystą.⁸

Eliminacja z organizmu

Średni okres półtrwania (t1/2) bortezomibu w fazie eliminacji przy dawkowaniu wielokrotnym wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą i mieści się w zakresie od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest szybsza eliminacja po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami.⁹

Klirens całkowity leku różni się w zależności od dawki i kolejnych podań:¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu klinicznym Fazy I u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².¹¹

Badanie wykazało, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodują istotnych zmian w znormalizowanej do dawki wartości AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano znaczący wzrost ekspozycji na lek – znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60%.¹²

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest redukcja dawki początkowej oraz ścisłe monitorowanie pacjentów.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono kompleksowe badanie parametrów farmakokinetycznych bortezomibu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, klasyfikowanych według klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:¹⁴

• Prawidłowa czynność nerek: CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m² (n = 12)
• Łagodne zaburzenia czynności nerek: CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m² (n = 10)
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m² (n = 9)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: CrCL < 20 ml/min/1,73 m² (n = 3)

Do badania włączono również grupę pacjentów dializowanych (n = 8), którym podawano lek po dializie. Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że wartości parametrów farmakokinetycznych bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek. Oznacza to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.¹⁶

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Parametry farmakokinetyczne bortezomibu zbadano również u 104 dzieci i młodzieży (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML), którym podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹⁷

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Podstawowe parametry farmakokinetyczne w tej grupie pacjentów wynosiły:¹⁸

• Średnia geometryczna (%CV) klirensu: 7,79 (25%) L/h/m²
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 834 (39%) l/m²
• Okres półtrwania w fazie eliminacji: 100 (44%) godzin

Po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała stwierdzono, że inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała czy płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co więcej, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych pacjentów.¹⁹