Interakcje leku
Bigetra 75 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, jako substancja czynna produktu leczniczego Bigetra, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co wynika głównie z jego właściwości farmakokinetycznych oraz mechanizmu działania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę znanych interakcji oraz ich znaczenie kliniczne¹.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Interakcje z inhibitorami i induktorami tego białka transportowego mogą znacząco wpływać na stężenie dabigatranu w organizmie².

Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu³.

Inhibitory P-gp

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp:

• Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3):
  • Ketokonazol: zwiększa całkowite wartości AUC₀-∞ i Cₘₐₓ dabigatranu 2,38-2,53 razy⁴
  • Dronedaron: powoduje około 2,1-2,4-krotny wzrost wartości AUC₀-∞ i 1,9-2,3-krotny wzrost Cₘₐₓ dabigatranu⁵
  • Itrakonazol, cyklosporyna: na podstawie wyników badań in vitro oczekuje się podobnego efektu jak w przypadku ketokonazolu⁶
  • Glekaprewir i pibrentaswir: wykazano, że jednoczesne stosowanie zwiększa ekspozycję na dabigatran i może podwyższać ryzyko krwawienia⁷

• Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane:
  • Takrolimus: w badaniach in vitro wykazuje podobny hamujący wpływ na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna, jednak dane kliniczne wskazują, że hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory⁸

• Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4):
  • Werapamil: zwiększa Cₘₐₓ i AUC dabigatranu, z największym wzrostem ekspozycji obserwowanym po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cₘₐₓ około 2,8 raza i AUC około 2,5 raza)⁹
  • Amiodaron: zwiększa wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 raza; ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcje mogą wystąpić do kilku tygodni po jego odstawieniu¹⁰
  • Chinidyna: zwiększa AUCᵼ,ₛₛ i Cₘₐₓ,ₛₛ dabigatranu średnio odpowiednio o około 1,53 i 1,56 raza¹¹
  • Klarytromycyna: powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cₘₐₓ dabigatranu¹²
  • Tikagrelor: po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cₘₐₓ dla dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73 i 1,95 raza; przy stosowaniu dawki podtrzymującej 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wzrasta o 1,56 i 1,46 raza¹³
  • Pozakonazol: wykazuje pewne działanie hamujące P-gp, jednak nie zostało to zbadane klinicznie¹⁴

Induktory P-gp

Jednoczesne stosowanie induktorów P-gp (np. ryfampicyny, ziela dziurawca, karbamazepiny, fenytoiny) należy unikać, ponieważ mogą one zmniejszać stężenia dabigatranu¹⁵.

Przykładem jest ryfampicyna, której wcześniejsze podanie w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Po zakończeniu leczenia ryfampicyną, efekt indukcyjny słabnie, a ekspozycja na dabigatran wraca do wartości referencyjnych po około 7 dniach¹⁶.

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy z dabigatranem eteksylanu. Leki te wpływają na P-gp (jako inhibitor lub induktor), a ich jednoczesne stosowanie nie było badane¹⁷.

Substrat P-gp

Digoksyna: w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników nie zaobserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran podczas jednoczesnego podawania obu leków¹⁸.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie związane z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia¹⁹:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • Produkty lecznicze trombolityczne
  • Antagoniści witaminy K
  • Rywaroksaban
  • Inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon

Należy zauważyć, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków²⁰.

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji z wybranymi lekami przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek:

• NLPZ: podczas krótkotrwałego leczenia bólu nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia, natomiast w długotrwałym stosowaniu NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny²¹
• Klopidogrel: u młodych zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Jednakże po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCᵼ,ₛₛ oraz Cₘₐₓ,ₛₛ dabigatranu wzrastały o około 30-40%²²
• Kwas acetylosalicylowy: skojarzone podawanie z dabigatranem eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg²³
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH): nie badano bezpośrednio skojarzonego stosowania LMWH (np. enoksaparyny) i dabigatranu eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg)²⁴

Inne interakcje

• SSRI i SNRI: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach²⁵
• Leki wpływające na pH żołądka:
  • Pantoprazol: jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanu powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanu w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia²⁶
  • Ranitydyna: nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu podczas jednoczesnego podawania²⁷

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami²⁸.

Interakcje z alkoholem

W charakterystyce produktu leczniczego Bigetra nie przedstawiono bezpośrednich danych dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednakże, bazując na dostępnej wiedzy farmakologicznej, można stwierdzić kilka potencjalnych mechanizmów interakcji:

1. Wpływ na ryzyko krwawienia – Alkohol może hamować agregację płytek krwi i przedłużać czas krwawienia. W połączeniu z dabigatranem eteksylanu, który jest lekiem przeciwzakrzepowym, może to dodatkowo zwiększać ryzyko krwawienia.
2. Wpływ na metabolizm wątrobowy – Choć dabigatran eteksylan nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450, przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcje wątroby, co pośrednio może modyfikować farmakokinetykę wielu leków, w tym przeciwzakrzepowych.
3. Efekt na przewód pokarmowy – Alkohol może powodować podrażnienie śluzówki żołądka i zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, co w połączeniu z lekiem przeciwzakrzepowym, jakim jest dabigatran, może zwiększać ryzyko poważnych krwawień z tego układu.

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanu:

• Pacjenci powinni unikać nadmiernego spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanu
• W przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu, należy zachować umiar i obserwować organizm pod kątem objawów zwiększonej tendencji do krwawień
• Pacjenci z chorobami wątroby lub zwiększonym ryzykiem krwawień powinni szczególnie unikać alkoholu podczas terapii dabigatranem
• W przypadku przewlekłego spożywania alkoholu, należy poinformować o tym lekarza, który może rozważyć dostosowanie dawki leku lub wybór alternatywnej terapii przeciwzakrzepowej

Tabela interakcji z dabigatranem eteksylanu

Legenda poziomów istotności interakcji:

• Bardzo wysoki: przeciwwskazane jednoczesne stosowanie
• Wysoki: konieczne dostosowanie dawki i/lub ścisłe monitorowanie
• Umiarkowany: zachować ostrożność, rozważyć dostosowanie dawki
• Niski: najczęściej nie wymaga dostosowania dawki, obserwacja pacjenta
• Nieistotny: brak konieczności modyfikacji terapii
• Nieokreślony: nie ma wystarczających danych, zalecana ostrożność