Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bigetra 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedstawione poniżej informacje opierają się na kompleksowych badaniach przedklinicznych dabigatranu eteksylanu (substancji czynnej leku Bigetra), które dostarczają szczegółowej wiedzy na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed jej zastosowaniem klinicznym u ludzi. Dane przedkliniczne obejmują wyniki standardowych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności i kancerogenności.¹

Badania farmakologiczne i toksyczność po podaniu wielokrotnym

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla pacjentów. Należy jednak zaznaczyć, że skutki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu, co jest bezpośrednio związane z jego mechanizmem działania przeciwzakrzepowego.²

Wpływ na rozrodczość i płodność

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano istotny wpływ dabigatranu eteksylanu na parametry płodności u samic. Efekt ten przejawiał się poprzez zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg. Należy podkreślić, że dawka ta odpowiada 5-krotności całkowitej ekspozycji w osoczu osiąganej u pacjentów podczas leczenia.³

Toksyczność rozwojowa

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych (szczury i króliki) wykazały toksyczny wpływ na rozwój płodów po zastosowaniu wysokich dawek dabigatranu eteksylanu. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotności całkowitej ekspozycji w osoczu osiąganej u pacjentów) zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Obniżenie przeżywalności płodów
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

Powyższe efekty wskazują na znaczącą toksyczność rozwojową przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej dawki terapeutyczne.⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających toksyczność pre- i postnatalną dabigatranu eteksylanu zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic, które były 4-krotnie większe od całkowitej ekspozycji w osoczu osiąganej u pacjentów podczas leczenia.⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności na młodych szczurach szczepu Han Wistar. Wykazano, że umieralność młodych szczurów była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której obserwowano krwawienie u dorosłych zwierząt. Badacze ustalili, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność wiąże się z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Istotne jest, że dane z badania toksyczności u młodych szczurów nie wykazały ani zwiększonej wrażliwości na toksyczność, ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.⁶

Badania kancerogenności

Ocena potencjalnego działania kancerogennego dabigatranu eteksylanu została przeprowadzona w ramach długoterminowych badań toksykologicznych obejmujących cały okres życia szczurów i myszy. W badaniach tych nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.⁷

Wpływ na środowisko

Badania ekotoksykologiczne wykazały, że dabigatran, czynna cząsteczka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozkładowi w środowisku, co należy uwzględnić przy rozważaniu wpływu leku na środowisko naturalne.⁸

Zestawienie wyników badań przedklinicznych