Właściwości farmakodynamiczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Produkt leczniczy Bigetra zawierający dabigatran eteksylan wykazuje specyficzne działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie trombiny w kaskadzie krzepnięcia.¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem bez właściwości farmakologicznych. Po podaniu doustnym związek ten ulega szybkiemu wchłanianiu i przemianie do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę, która zachodzi zarówno w osoczu, jak i w wątrobie. Dabigatran stanowi główną substancję czynną krążącą w osoczu i działa jako silny, kompetycyjny oraz odwracalny bezpośredni inhibitor trombiny.²

Kluczowym elementem mechanizmu działania dabigatranu jest zahamowanie trombiny (proteazy serynowej), co zapobiega powstawaniu zakrzepu poprzez blokowanie przemiany fibrynogenu w fibrynę w kaskadzie krzepnięcia. Dabigatran wykazuje zdolność hamowania trzech form trombiny: wolnej trombiny, trombiny związanej z fibryną oraz agregacji płytek indukowanej trombiną.³

Badania przedkliniczne

Skuteczność przeciwzakrzepowa i aktywność dabigatranu zostały potwierdzone w badaniach in vivo i ex vivo na różnych modelach zwierzęcych zakrzepicy. Wykazano efektywność działania zarówno po podaniu dożylnym dabigatranu, jak i doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu.⁴

Korelacja stężenia z efektem przeciwzakrzepowym

Badania kliniczne fazy II wykazały istnienie ścisłego związku między stężeniem dabigatranu w osoczu a siłą działania przeciwzakrzepowego. Podawanie dabigatranu prowadzi do wydłużenia parametrów krzepnięcia takich jak: czas trombinowy (TT), czas ekarynowy (ECT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).⁵

Metody oceny działania przeciwzakrzepowego

Do oszacowania stężenia dabigatranu w osoczu można wykorzystać skalibrowany ilościowy test czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT). Otrzymane wartości można porównać z przewidywanymi stężeniami dabigatranu. W przypadku gdy stężenie dabigatranu w skalibrowanym teście dTT znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć przeprowadzenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT lub APTT.⁶

Test ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny i jest szczególnie przydatny w monitorowaniu działania dabigatranu.⁷

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia antykoagulacji wywoływanej przez dabigatran, jednak jego ograniczona czułość sprawia, że nie nadaje się do dokładnego ilościowego określenia efektu przeciwzakrzepowego, zwłaszcza przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować z ostrożnością, jednakże podwyższony wynik APTT wskazuje na obecność antykoagulacji u pacjenta.⁸

Wymienione testy krzepnięcia odzwierciedlają stężenie dabigatranu we krwi i mogą być pomocne w ocenie ryzyka krwawienia. Za wskaźnik podwyższonego ryzyka krwawienia uznaje się przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub podwyższone wartości testów krzepnięcia (np. APTT) mierzonych w stężeniu minimalnym.⁹

Parametry farmakokinetyczne w prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stężenia osoczowe dabigatranu po zabiegach ortopedycznych

Po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu pacjentom poddawanym zabiegom ortopedycznym średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (mierzonego po 3 dniach), około 2 godziny po podaniu, wynosiła 70,8 ng/ml (zakres: 35,2-162 ng/ml, określony jako 25-75 centyl). Średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu, mierzonego pod koniec przedziału dawkowania (24 godziny po dawce 220 mg), wynosiła 22,0 ng/ml (zakres: 13,0-35,7 ng/ml, 25-75 centyl).¹⁰

W badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego pod koniec przedziału dawkowania, wynosiła średnio 47,5 ng/ml (zakres: 29,6-72,2 ng/ml, określony jako 25-75 percentyl).¹¹

U pacjentów otrzymujących 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego:¹²

• wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki)¹³
• wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy¹⁴

Nie przeprowadzano pomiarów ECT u pacjentów otrzymujących 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.¹⁵

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ pochodzenia etnicznego

Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w działaniu dabigatranu eteksylanu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego czy rasy żółtej.¹⁶

Badania kliniczne w profilaktyce ŻChZZ po zabiegach wszczepienia endoprotezy stawowej

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, potwierdzające wielkość dawek. Pacjenci poddawani planowym rozległym zabiegom ortopedycznym (wszczepienie endoprotezy stawu kolanowego w pierwszym badaniu oraz wszczepienie endoprotezy stawu biodrowego w drugim badaniu) otrzymywali:¹⁷

• dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu 1-4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę, po uprzednim zapewnieniu hemostazy, lub
• enoksaparynę w dawce 40 mg dzień przed zabiegiem, a następnie codziennie.¹⁸

W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6-10 dni, natomiast w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28-35 dni. Łącznie leczeniu poddano 2 076 pacjentów (operacja kolana) i 3 494 pacjentów (operacja biodra).¹⁹

Punkty końcowe w badaniach klinicznych

Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy w obu badaniach obejmował wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym zatorowość płucną (ZP), proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) – zarówno objawową, jak i bezobjawową wykrywaną za pomocą rutynowej flebografii – oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny.²⁰

Drugorzędowy punkt końcowy, uznawany za bardziej znaczący klinicznie, składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich – zarówno objawowa, jak i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.²¹

Wyniki badań klinicznych

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny w zakresie całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu ŻChZZ dla dawki 150 mg była nieco gorsza od enoksaparyny. Lepsze wyniki obserwowano przy dawce 220 mg, gdzie estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż w przypadku enoksaparyny.²²

Charakterystyka populacji badanej

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku powyżej 65 lat. Nie zaobserwowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między mężczyznami a kobietami w badaniach klinicznych fazy 3. ^{65 lat. W badaniach klinicznych fazy 3 nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.”>23}

W populacji badanej z badań RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa, a u 20% niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na skuteczność dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ ani na częstość występowania krwawień.²⁴

Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności.²⁵ Dane dla ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny oraz potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień zostały szczegółowo przedstawione w tabelach klinicznych.²⁶