Interakcje leku
Axaltra 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Axaltra, podlega metabolizmowi za pośrednictwem cytochromu CYP3A4 oraz jest substratem glikoproteiny P, co stwarza możliwość występowania istotnych klinicznie interakcji z wieloma grupami leków. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii u pacjentów stosujących rywaroksaban.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P wywierają znaczący wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadzi do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego pola pod krzywą (AUC) dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax). Skutkuje to znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Axaltra u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) – silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P³
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir) – silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P⁴
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem⁵

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i/lub glikoproteiny P zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu w mniejszym stopniu:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta nie jest zazwyczaj istotna klinicznie u większości pacjentów, może być jednak potencjalnie znacząca u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmax rywaroksabanu u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest nasilony:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁷
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁸
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Podobnie jak w przypadku klarytromycyny, interakcja zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁹

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) podawanej jednocześnie z rywaroksabanem (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁰

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym.¹¹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek wymaga ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W badaniach interakcji zaobserwowano:

• Naproksen (500 mg) – nie powodował wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie w połączeniu z rywaroksabanem (15 mg), jednak u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych¹²
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie powodował istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem¹³
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadził do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny, ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa¹⁴

Leki z grupy SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Jest to związane z ich zgłaszanym działaniem na płytki krwi. W badaniach klinicznych, podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem, we wszystkich leczonych grupach obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.¹⁵

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia między rywaroksabanem a warfaryną wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość sumowania się efektów przeciwkrzepliwych:

• Zmiana z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (możliwe są indywidualne wartości INR nawet do 12)¹⁶
• W okresie zmiany leczenia działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu można ocenić za pomocą badań takich jak: aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie ma wpływu na te parametry¹⁷
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu¹⁸
• Działanie farmakodynamiczne warfaryny w okresie zmiany leczenia można ocenić za pomocą pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym¹⁹

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.²⁰

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi, co potencjalnie może skutkować zmniejszoną skutecznością leku:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych²¹
• Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą również prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi²²

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²³

Inne leki bez istotnych interakcji

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:

• Midazolamem (substrat CYP3A4)²⁴
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)²⁵
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)²⁶
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)²⁷

Warto podkreślić, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²⁸

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zgodnie ze swoim mechanizmem działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa. Zmiany te są przewidywalne i mogą być wykorzystywane do monitorowania działania leku.²⁹

Interakcje leku Axaltra z alkoholem

Interakcja rywaroksabanu (substancji czynnej produktu leczniczego Axaltra) z alkoholem nie została szczegółowo opisana w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak należy rozważyć potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem rywaroksabanu i alkoholu:

• Alkohol może wpływać na funkcję płytek krwi i mechanizmy krzepnięcia, co w połączeniu z działaniem przeciwkrzepliwym rywaroksabanu może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie w przypadku przewlekłego nadużywania alkoholu
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co potencjalnie może wpływać na metabolizm rywaroksabanu, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 w wątrobie
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przez alkohol może dojść do zmian w farmakokinetyce rywaroksabanu
• Jednorazowe spożycie umiarkowanych ilości alkoholu prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu i alkoholu, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy nadmiernym spożyciu alkoholu podczas terapii rywaroksabanem.

Zestawienie interakcji produktu leczniczego Axaltra