Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Axaltra (tabletki powlekane 2,5 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po zażyciu tabletki. Wchłanianie leku jest niemal całkowite, a jego biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka, wynosząc 80-100% dla dawki 2,5 mg, niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany na czczo czy z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg z pokarmem nie ma wpływu na AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmax. Tabletki rywaroksabanu 2,5 mg można zatem zażywać zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁵

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁶

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na lek.⁷

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, w porównaniu z całą tabletką. Wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym dla dawki 2,5 mg.⁸

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Metabolizm i eliminacja

Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹⁰

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.¹¹

Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit.¹²

Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/godzinę, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny.¹³

Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a u osób w podeszłym wieku okres ten wynosi od 11 do 13 godzin.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice między płciami

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania u osób starszych.¹⁶

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na masę ciała.¹⁷

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁸

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu – średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC, które było prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁹

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.²⁰

U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²¹

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²²

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²³

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe dane dotyczące zmiany stężenia i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek w porównaniu do zdrowych ochotników:²⁴

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę.²⁵

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/minutę.²⁶

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (Ostry Zespół Wieńcowy), średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w 2 do 4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13 – 123) i 9,2 (4,4 – 18) mcg/L.²⁷

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).²⁸

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁹

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 mcg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań II. i III. fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.³⁰

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW i CAD/PAD (choroba wieńcowa/choroba tętnic obwodowych).³¹