Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Axaltra (rywaroksaban 2,5 mg) wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia oraz inne zagrożenia związane z jego stosowaniem. Ścisłe przestrzeganie poniższych zaleceń jest niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta i maksymalizacji korzyści terapeutycznych.¹

Skojarzone stosowanie ze środkami przeciwpłytkowymi

Rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę wykazuje określony profil skuteczności i bezpieczeństwa w zależności od wskazania i skojarzonego leczenia:²

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) – stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• U pacjentów z chorobą wieńcową/chorobą tętnic obwodowych (CAD/PAD) obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych – badany w skojarzeniu z ASA
• U pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z objawową PAD – badany w skojarzeniu z samym ASA lub ASA plus krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu

Należy podkreślić, że podwójna terapia przeciwpłytkowa z klopidogrelem powinna być prowadzona jedynie krótkotrwale, a długotrwałego stosowania takiego leczenia należy unikać.³

Ważne jest, aby zauważyć, że jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor, nie było badane i nie jest zalecane.⁴

Ryzyko krwawienia i monitorowanie

Pacjenci otrzymujący Axaltrę wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, a w sytuacji wystąpienia poważnego krwawienia, terapię należy przerwać.⁵

W badaniach klinicznych rywaroksabanu stosowanego długotrwale z pojedynczą lub podwójną terapią przeciwpłytkową zaobserwowano zwiększoną częstość występowania:⁶

• Krwawień z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowego krwawienia z pochwy lub nasilonych krwawień miesiączkowych)
• Niedokrwistości

Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia i określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁷

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁸

Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu leku może ułatwić decyzję kliniczną (np. w przypadku przedawkowania lub zabiegu chirurgicznego w trybie pilnym).⁹

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U następujących podgrup pacjentów występuje zwiększone ryzyko krwawienia, co wymaga dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka stosowania rywaroksabanu, szczególnie w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową:¹⁰

Pacjentów tych należy uważnie obserwować pod kątem objawów powikłań krwawienia i niedokrwistości po rozpoczęciu leczenia.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹²

• Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min
• Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu, produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności¹³

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Axaltra u pacjentów otrzymujących jednocześnie:¹⁴

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą pochodnych azolowych (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

Wymienione substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może powodować zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu do wartości klinicznie istotnych (średnio 2,6-krotnie) i prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie:¹⁵

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁶

Pacjenci leczeni produktem Axaltra i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁷

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹⁸

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą powodować krwawienie (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Produkt należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD:¹⁹

• W wieku ≥ 75 lat, jeśli podawany jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną (należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia)
• O mniejszej masie ciała (< 60 kg), jeśli podawany jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• Z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca (wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia u takich pacjentów mogą być mniejsze)

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia w zależności od:²⁰

• Lokalizacji guza
• Leczenia przeciwnowotworowego
• Stadium choroby

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²¹

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR).²²

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak danych uzasadniających, że lek ten zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Axaltra nie jest zalecane w tej populacji.²³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim (DOACs), takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to szczególnie pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których terapia DOACs może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas leczenia antagonistami witaminy K.²⁴

Pacjenci z wcześniejszym udarem i/lub przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW: Produkt Axaltra 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym.²⁵

Pacjenci z CAD/PAD: Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym niezatokowym.²⁶

Nie badano również pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia produktem Axaltra 2,5 mg.²⁷

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.²⁸

Ryzyko może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁹

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe.³⁰

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego lub nakłucia rdzeniowego, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe.³¹

Zalecenia przed zabiegami inwazyjnymi

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości przerwać stosowanie produktu Axaltra 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją, opierając się na ocenie klinicznej lekarza.³²

Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o leku podanymi przez wytwórcę.³³

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.³⁴

Stosowanie produktu Axaltra należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.³⁵

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci w podeszłym wieku: Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku.³⁶

Reakcje skórne: Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ryzyko ich wystąpienia jest prawdopodobnie największe na początku terapii (większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia).³⁷

Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.³⁸

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Axaltra zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁹

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁰