Właściwości farmakodynamiczne
Atostat 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku

Atorwastatyna, substancja czynna leku Atostat, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych atorwastatyny, które determinują jej działanie kliniczne i efekty terapeutyczne.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu w organizmie. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Działanie atorwastatyny polega na:

• Hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększeniu liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejszeniu wytwarzania LDL oraz ilości cząsteczek LDL⁵
• Nasileniu i utrzymaniu wzrostu aktywności receptora LDL wraz z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząsteczek LDL⁶

Efekty kliniczne

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie:

• Cholesterolu całkowitego o 30-46%
• LDL-C o 41-61%
• Apolipoproteiny B o 34-50%
• Triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1.⁷

Efekty te zostały potwierdzone u pacjentów z:

• Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna
• Hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną⁸

Istotne klinicznie jest udowodnienie, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁹

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Atorwastatyna jest skuteczna również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.¹⁰ W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, przeprowadzonym na 335 pacjentach (z czego 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną), średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.¹¹

Wpływ na miażdżycę

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono u pacjentów z chorobą wieńcową przy użyciu ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS).¹²

Wyniki badania wykazały, że:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych wynosiła -0,4% w grupie atorwastatyny i +2,7% w grupie prawastatyny (n=249)
• Różnica między grupami była statystycznie znamienna (p=0,02)¹³

Wpływ atorwastatyny na parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C: z 3,89 mmol/l do 2,04 mmol/l w grupie atorwastatyny vs. z 3,89 mmol/l do 2,85 mmol/l w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego: o 34,1% w grupie atorwastatyny vs. o 18,4% w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów: o 20% w grupie atorwastatyny vs. o 6,8% w grupie prawastatyny (p<0,0009)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B: o 39,1% w grupie atorwastatyny vs. o 22,0% w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Zwiększenie stężenia HDL-C: o 2,9% w grupie atorwastatyny vs. o 5,6% w grupie prawastatyny (różnica nieistotna statystycznie)
• Zmniejszenie stężenia CRP: o 36,4% w grupie atorwastatyny vs. o 5,2% w grupie prawastatyny (p<0,0001)<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p14

Należy zauważyć, że w badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.¹⁵

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano działanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni.¹⁶

Wyniki wykazały, że atorwastatyna w dawce 80 mg/dobę:

• Wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją, dławica piersiowa z cechami niedokrwienia wymagająca hospitalizacji)
• Redukowała ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego o 16% (p=0,048)
• Zmniejszała częstość ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia o 26% (p=0,018)¹⁷

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w tym badaniu był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁸

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ASCOT-LLA

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm).¹⁹ Badanie przeprowadzono u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 – 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>20

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).²¹

Stosowanie atorwastatyny prowadziło do znaczącej redukcji ryzyka dla następujących punktów końcowych:

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).²²

W analizie podgrup wykazano:

• Korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet²³
• Znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – redukcja ryzyka głównego punktu końcowego była istotna statystycznie u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]²⁴

Badanie CARDS

Badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniało wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez wywiadu chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (<160 mg/dl) i stężeniem TG <6,78 mmol/l (<600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden czynnik ryzyka spośród: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego Oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (25

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.²⁶

Atorwastatyna istotnie zmniejszała ryzyko wystąpienia następujących punktów końcowych:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu
** Zawał mięśnia sercowego obejmował: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego²⁷

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁸

Badanie SPARCL

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.²⁹

Charakterystyka badanej populacji:

• 60% pacjentów stanowili mężczyźni
• Wiek pacjentów: 21-92 lata (średni wiek: 63 lata)
• Średnie wyjściowe stężenie LDL: 133 mg/dl (3,4 mmol/l)
• Średnie stężenie LDL-C podczas leczenia: 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo
• Mediana okresu obserwacji: 4,9 roku³⁰

Wyniki badania wykazały, że:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe)³¹
• Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo³²

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny:

• Zmniejszało częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01)
• Zwiększało częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02)³³

Stwierdzono zwiększone ryzyko udaru krwotocznego w podgrupach:

• Pacjentów z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)³⁴
• Pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie atorwastatyny vs. 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), przy jednoczesnym obniżeniu ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie atorwastatyny vs. 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)³⁵

Umieralność ogólna w podgrupach:

• Pacjenci z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny vs. 10,4% (5/48) w grupie placebo
• Pacjenci z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) w grupie placebo³⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie oceniające właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat, podzielonych na dwie kohorty:³⁷

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera³⁸

Dawkowanie atorwastatyny:

• Kohorta A: początkowa dawka 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę
• Kohorta B: początkowa dawka 10 mg w postaci tabletki na dobę
• Dawka była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 39

Wyniki badania wykazały, że:

• Już w 2 tygodniu u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B
• U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach
• Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki
• W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania⁴⁰

W drugim otwartym badaniu klinicznym z udziałem 271 dzieci i młodzieży w wieku 6-15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pacjenci byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat.⁴¹

Dawkowanie w tym badaniu:

• Dzieci poniżej 10 lat: początkowa dawka 5 mg (tabletka do rozgryzania i żucia, raz na dobę)
• Dzieci w wieku 10 lat i starsze: początkowa dawka 10 mg (raz na dobę)
• Możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l
• Średnia ważona dawka u dzieci w wieku 6-9 lat: 19,6 mg
• Średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych: 23,9 mg<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 42

Dane zebrane w badaniu potwierdziły brak wpływu atorwastatyny na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych przez okres 3 lat.⁴³

Poniższa tabela przedstawia działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiej gęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B
„Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy
* = Miesiąc 30 N dla tego parametru wyniosła 207
** = Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270
*** = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wyniosła 243⁴⁴

W badaniu z placebo u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub ciężką hipercholesterolemią, 187 uczestników (chłopców i miesiączkujących dziewcząt) przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.⁴⁵

Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania, atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.⁴⁶

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią, atorwastatyna (n=25) powodowała znaczące zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (n=31).<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p47

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), leczonych atorwastatyną przez 3 lata w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę), stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁴⁸

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.⁴⁹

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁵⁰