Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna, składnik aktywny produktu leczniczego Atorvastatin Krka, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to lek hipolipemizujący o selektywnym i kompetycyjnym mechanizmie działania wobec reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten stanowi kluczowy element w szlaku biosyntezy cholesterolu, ograniczając szybkość konwersji HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

W wątrobie zachodzi proces włączania trójglicerydów i cholesterolu w strukturę lipoprotein bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które ulegają katabolizmowi głównie poprzez receptory o wysokim powinowactwie do LDL (receptor LDL).²

Działanie farmakodynamiczne

Atorwastatyna poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA wywołuje złożone działanie na gospodarkę lipidową organizmu. Dochodzi do obniżenia stężenia cholesterolu w osoczu oraz stężenia lipoprotein w surowicy krwi. Efekt ten wynika z zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm lipoprotein LDL.³

Lek ogranicza wytwarzanie cząsteczek LDL oraz modyfikuje ich jakość, poprzez znaczny i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL. Szczególnie istotnym efektem klinicznym jest skuteczne zmniejszanie stężenia LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których zwykle obserwuje się oporność na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁴

Zależność dawka-odpowiedź

Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna powoduje zależne od dawki obniżenie parametrów lipidowych. W testach oceniających korelację między wielkością dawki a odpowiedzią kliniczną zaobserwowano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego o 30-46%, LDL-C o 41-61%, apolipoproteiny B o 34-50% oraz trójglicerydów o 14-33%. Równocześnie powoduje zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Podobne rezultaty uzyskano u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz z hiperlipidemią mieszaną, także u chorych z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Udowodniono klinicznie, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B bezpośrednio przekłada się na zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz związanej z nimi śmiertelności.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Skuteczność atorwastatyny w homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii (HoFH) oceniano w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym, otwartym badaniu typu „compassionate-use” z możliwością przedłużenia terapii. Do badania włączono 335 pacjentów, wśród których u 89 zdiagnozowano homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię. W tej grupie chorych obserwowano średnie obniżenie stężenia LDL-C o około 20%. Atorwastatynę stosowano w dawkach do 80 mg na dobę.⁷

Miażdżyca

Badanie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniało wpływ intensywnego leczenia obniżającego stężenie lipidów atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardową terapią prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową. Badanie było randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Oceny zmian miażdżycowych dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u 502 pacjentów podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.⁸

Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie obserwowano progresji zmian miażdżycowych. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych (główny punkt końcowy badania) w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Skuteczność atorwastatyny okazała się statystycznie znamienna w porównaniu do prawastatyny (p=0,02).⁹

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy) nie był analizowany w tym badaniu.¹⁰

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do średniej wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), natomiast w grupie leczonej prawastatyną – ze średniej wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001).<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do średniej wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), zaś w grupie leczonej prawastatyną – ze średniej wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p11

Stosowanie atorwastatyny prowadziło także do istotnego zmniejszenia innych parametrów lipidowych:

• średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001)
• średniego stężenia trójglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009)
• średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001)

Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie atorwastatyny prowadziło także do istotnego zmniejszenia średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p12

W grupie leczonej atorwastatyną obserwowano również zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, w porównaniu do średnio 5,2% (p<0,0001) zmniejszenia w grupie leczonej prawastatyną.<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, w porównaniu do średnio 5,2% (p13

Należy zaznaczyć, że ponieważ w badaniu stosowano atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, wyników nie można ekstrapolować na mniejsze dawki. Profil bezpieczeństwa i tolerancji w obu badanych grupach był porównywalny.¹⁴

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) oceniano efekty stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538, placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez okres 16 tygodni.¹⁵

Wyniki wykazały, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego, głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048).¹⁶

Ten korzystny efekt wynikał głównie ze zmniejszenia o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁷

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁸

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego lub dławicy piersiowej oraz ze stężeniem całkowitego cholesterolu ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci charakteryzowali się obecnością co najmniej 3 ze zdefiniowanych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, występowanie choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria.^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>19}

Pacjentom podawano leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie bądź na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).²⁰

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy istotnemu statystycznie zmniejszeniu (185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 zgonów w grupie placebo, p=0,17 oraz odpowiednio 74 vs. 82 zgony, p=0,51).²¹

W analizach podgrup wyróżnionych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, ale nie stwierdzono go w grupie kobiet – prawdopodobnie z powodu niskiej częstości incydentów w tej podgrupie. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (38 vs. 30 oraz 17 vs. 12), różnice te nie osiągnęły znamienności statystycznej.²²

Zaobserwowano istotną zależność skuteczności leczenia od zastosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną znacząco zmniejszyło ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba niedokrwienna serca i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], natomiast u pacjentów leczonych atenololem efektu tego nie zaobserwowano [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].²³

Cukrzyca typu 2 i ryzyko sercowo-naczyniowe

Efekty atorwastatyny w zakresie wpływu na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę sercowo-naczyniową oceniano także w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, bez chorób układu krążenia w wywiadzie oraz ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem trójglicerydów ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). Wszyscy pacjenci posiadali przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²⁴

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana wynosiła 3,9 roku.²⁵

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku czy wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystny trend w odniesieniu do wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁶

Prewencja powtórnego udaru mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniono wpływ leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę lub placebo na wystąpienie udaru w grupie 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem, bez choroby wieńcowej w wywiadzie. W grupie badanej 60% stanowili mężczyźni, zakres wieku wynosił od 21 do 92 lat (średni wiek 63 lata), a przeciętna wartość wyjściowa LDL wynosiła 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C podczas leczenia wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku.²⁷

W porównaniu z placebo, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła o 15% ryzyko pierwotnego punktu końcowego, jakim był udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub po korekcie uwzględniającej charakterystykę wyjściową pacjentów HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.²⁸

Analiza post-hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg zmniejszało częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) i jednocześnie zwiększało częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²⁹

Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przed włączeniem do badania przebyli udar krwotoczny (7/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), natomiast ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).³⁰

Ryzyko udaru krwotocznego było również zwiększone u pacjentów z przebytym wcześniej udarem zatokowatym mózgu (20/708 dla atorwastatyny vs. 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), przy czym u tych samych pacjentów ryzyko udaru niedokrwiennego było zmniejszone (79/708 dla atorwastatyny vs. 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Na podstawie tych wyników można wnioskować, że ryzyko udaru jest prawdopodobnie większe u pacjentów z przebytym wcześniej udarem zatokowym mózgu przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.³¹

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym wyniosła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu do 10,4% (5/48) dla placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem zatokowym mózgu śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 10,9% (77/708) dla atorwastatyny w porównaniu do 9,1% (64/701) dla placebo.³²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono łącznie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:³³

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

³⁴

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletek. Dawka atorwastatyny mogła być podwojona, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana.<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletek. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 35

Już w 2. tygodniu badania u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego (TC), VLDL-C i apolipoproteiny B (Apo B). U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie wartości tych parametrów już po 2 tygodniach podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki (początkowej czy podwójnej). W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³⁶

W innym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, z następującą po nim otwartą fazą obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.³⁷

Przez pierwsze 4 tygodnie badania podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni fazy badania z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco zmniejszała całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. W grupie przyjmującej atorwastatynę podczas tej fazy średnia wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni fazy badania z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco zmniejszała całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. W grupie przyjmującej atorwastatynę podczas 26-tygodniowej fazy badania z podwójnie ślepą próbą średnia wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.”>38}

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne statystycznie zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p39

Oceniono również skuteczność atorwastatyny u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, w tym hipercholesterolemią homozygotyczną, w badaniu stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use). W badaniu tym uczestniczyło 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata i wykazało, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁴⁰

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności po osiągnięciu wieku dorosłego.⁴¹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.⁴²