Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, składnik aktywny produktu leczniczego Atorvastatin Krka, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące poszczególnych parametrów farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie 1-2 godzin po podaniu. Istotną właściwością farmakokinetyczną atorwastatyny jest zależność proporcjonalna między wielkością zastosowanej dawki a stopniem wchłaniania substancji czynnej. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu do biodostępności roztworu doustnego.²

Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest znacznie wyższa i osiąga poziom około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa jest konsekwencją dwóch procesów: eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dostaniem się do krążenia systemowego oraz efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Dystrybucja

Dystrybucja atorwastatyny w organizmie charakteryzuje się wysoką objętością dystrybucji wynoszącą średnio około 381 litrów. Substancja czynna wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – jest wiązana w ≥98%, co wpływa na jej biodostępność oraz interakcje z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek osoczowych.⁴

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny przebiega głównie z udziałem cytochromu P450 3A4, który przekształca substancję czynną do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów powstających w procesie beta-oksydacji. Wszystkie te metabolity podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁵

Szczególnie istotnym aspektem metabolizmu atorwastatyny jest fakt, że jej metabolity zachowują aktywność farmakologiczną. Metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Co więcej, około 70% całkowitej aktywności hamującej ten enzym przypisuje się właśnie czynnym metabolitom atorwastatyny.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu, a produkty jej przemian są wydalane głównie z żółcią. Co istotne, lek nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin.⁷

Działanie hamujące reduktazę HMG-CoA utrzymuje się jednak dłużej, co wynika z obecności aktywnych metabolitów. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20-30 godzin, co umożliwia dawkowanie leku raz na dobę.⁸

Udział transporterów w farmakokinetyce atorwastatyny

Atorwastatyna jest substratem dla kilku ważnych transporterów wątrobowych, co ma istotne znaczenie dla jej farmakologii. Lek jest transportowany przez polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są również substratami dla OATP1B1.⁹

Dodatkowo atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Aktywność tych transporterów może ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny oraz wpływać na jej klirens żółciowy.¹⁰

Farmakokinetyka atorwastatyny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu w porównaniu do grupy młodych dorosłych. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, wpływ leku na stężenie lipidów pozostaje porównywalny w obu grupach wiekowych.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny była przedmiotem badań również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym badaniu klinicznym uczestniczyły dzieci i młodzież (w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Uczestnicy byli klasyfikowani w dwóch grupach:

• Pacjenci w stadium 1 w skali Tannera (N=15) – otrzymywali 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania lub żucia
• Pacjenci w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) – otrzymywali 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Wszystkie dawki były stosowane raz na dobę. W analizie populacyjnej farmakokinetyki atorwastatyny masa ciała okazała się jedyną istotną współzmienną. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u osób dorosłych po uwzględnieniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała.¹²

Podczas badania zaobserwowano podobną redukcję stężenia LDL-C i TC we wszystkich badanych dawkach atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Różnice między płciami

Płeć ma wpływ na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. U kobiet obserwuje się wyższe maksymalne stężenie leku (Cmax około 20% większe), natomiast pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest o około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Te różnice w parametrach farmakokinetycznych nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie powodują znaczących różnic w skuteczności leczenia hipolipemizującego u pacjentów różnej płci.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie substancji czynnej, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu pozostaje na poziomie porównywalnym do obserwowanego u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Również skuteczność oddziaływania na profil lipidowy nie ulega zmianie u pacjentów z chorobami nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku przewlekłego alkoholowego uszkodzenia wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny. Stężenie substancji czynnej i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest istotnie zwiększone – maksymalne stężenie (Cmax) jest około 16 razy wyższe, a pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) około 11 razy większe niż u osób z prawidłową funkcją wątroby.¹⁶

Polimorfizm genetyczny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny kodujący transportery OATP1B1 (gen SLCO1B1). Wychwyt wątrobowy atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odbywa się za pośrednictwem transporterów anionów organicznych OATP1B1.¹⁷

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (genotyp c.521CC) obserwuje się 2,4 razy wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób z genotypem c.521TT. Ta zwiększona wrażliwość może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Dodatkowo, u pacjentów z tym wariantem genetycznym może wystąpić zmniejszony wychwyt wątrobowy atorwastatyny.¹⁸

Należy zwrócić uwagę, że wpływ polimorfizmu genetycznego na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został w pełni poznany i wymaga dalszych badań.¹⁹