Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atomoksetyna Medice 18 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atomoksetyny

Dane przedkliniczne dotyczące atomoksetyny pochodzą z szeregu badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania substancji, obejmujących analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania leku zgodnie z zaleceniami.¹

Ekspozycja na atomoksetynę w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych maksymalne tolerowane dawki atomoksetyny stosowane u zwierząt powodowały poziom ekspozycji na lek zbliżony lub nieznacznie większy niż u osób wolno metabolizujących z udziałem enzymu CYP2D6, stosujących lek w maksymalnej zalecanej dawce dobowej. Należy podkreślić, że badania na zwierzętach charakteryzowała zmniejszona dawka wynikająca z odpowiedzi klinicznej (lub nasilonej odpowiedzi farmakologicznej) zwierząt na lek oraz różnice w metabolizmie atomoksetyny między gatunkami.²

Wpływ atomoksetyny na rozwój młodych szczurów

Przeprowadzono specjalistyczne badania na młodych szczurach w celu określenia wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Wyniki tych badań wykazały:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (obserwowane przy wszystkich badanych dawkach)⁴
• Opóźnienie oddzielania się napletka (przy dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę)⁵
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (przy dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę)⁶

Ważne jest jednak, że pomimo powyższych zmian, nie zaobserwowano żadnego wpływu atomoksetyny na płodność ani zdolność do rozmnażania się u badanych zwierząt. Kliniczne znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁷

Badania na ciężarnych królikach

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono eksperymenty, w których ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy (formowania się narządów u płodu).⁸

W jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano następujące efekty po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/dobę:⁹

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Powyższe działania niepożądane zaobserwowano w warunkach, gdy lek wywoływał nieznaczną toksyczność u matki. Częstość występowania tych zmian mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych.¹⁰

Dawka atomoksetyny, która nie wywoływała powyższych działań niepożądanych, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.¹¹

Porównanie ekspozycji na atomoksetynę u zwierząt i ludzi

Pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików, które otrzymywały lek w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę, było około 3,3 razy większe u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 oraz 0,4 razy większe u osobników wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ekspozycji u ludzi stosujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała.¹²

Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka pozostaje niejasne.¹³