Właściwości farmakodynamiczne
Atomoksetyna Medice 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny

Atomoksetyna Medice należy do grupy farmakoterapeutycznej środków psychoanaleptycznych, ośrodkowo działających sympatykomimetyków (kod ATC: N06BA09). Produkt ten występuje w postaci tabletek powlekanych zawierających atomoksetyny chlorowodorek w ilościach odpowiadających 10 mg, 18 mg, 25 mg lub 40 mg atomoksetyny.¹

Mechanizm działania

Atomoksetyna jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny. Jej działanie farmakodynamiczne polega przypuszczalnie na hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny bez bezpośredniego wpływu na nośniki serotoniny czy dopaminy. Substancja ta wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych, innych nośników neuroprzekaźników czy receptorów neuroprzekaźników.²

Co istotne, atomoksetyna nie jest środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dotyczącym możliwości nadużywania leku u dorosłych, porównującym działanie atomoksetyny i placebo, nie wykazano związku atomoksetyny z wzorcem odpowiedzi sugerującym właściwości stymulujące lub euforyzujące.³

Metabolizm leku

Atomoksetyna posiada dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetynę – działa podobnie jak atomoksetyna jako inhibitor nośnika noradrenaliny, ale dodatkowo wykazuje pewną hamującą aktywność wobec nośnika serotoniny. Wpływ na nośnik serotoniny jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ 4-hydroksyatomoksetyna jest dalej metabolizowana, a jej stężenie w osoczu jest znacznie niższe (odpowiada 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% stężenia atomoksetyny u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6).
• N-desmetyloatomoksetynę – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż związek macierzysty. W stanie równowagi występuje ona w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do leku macierzystego u osób wolno metabolizujących.

⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Atomoksetynę poddano ocenie klinicznej w badaniach obejmujących ponad 5000 dzieci i młodzieży z ADHD. Skuteczność terapeutyczną określono wstępnie w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 6 do 9 tygodni. Objawy przedmiotowe i podmiotowe ADHD oceniano poprzez porównanie średniej zmiany od punktu wyjściowego do końcowego u pacjentów przyjmujących atomoksetynę oraz pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich sześciu badaniach wykazano, że atomoksetyna była istotnie statystycznie skuteczniejsza niż placebo pod względem łagodzenia objawów ADHD.⁵

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie obejmowało około 3 miesiące leczenia otwartego, a następnie 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów przyjmujących atomoksetynę w porównaniu do 31,4% pacjentów otrzymujących placebo. Co więcej, u pacjentów kontynuujących przyjmowanie atomoksetyny przez kolejne 6 miesięcy rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali aktywne leczenie i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%).⁶

W przypadku długotrwałej terapii atomoksetyną u dzieci i młodzieży zaleca się wykonywanie okresowej oceny korzyści leczenia.⁷

Atomoksetyna wykazuje skuteczność zarówno przy podawaniu w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Podawanie leku raz na dobę powodowało istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną nauczycieli i rodziców.⁸

Porównanie z metylofenidatem

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, 6-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu. Stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi dla metylofenidatu w porównaniu z atomoksetyną. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź wynosił odpowiednio: 23,5% (w grupie placebo), 44,6% (w grupie stosującej atomoksetynę) i 56,4% (w grupie stosującej metylofenidat). Zarówno atomoksetyna jak i metylofenidat wykazały statystyczną przewagę nad placebo, natomiast metylofenidat okazał się statystycznie bardziej skuteczny niż atomoksetyna (p=0,016). Należy jednak zaznaczyć, że w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.⁹

Skuteczność u osób dorosłych

Badania kliniczne atomoksetyny objęły łącznie ponad 4800 dorosłych pacjentów spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według klasyfikacji DSM-IV. Krótkoterminową skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dorosłych wykazano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, które trwały od 10 do 16 tygodni. Przedmiotowe i podmiotowe objawy ADHD oceniano poprzez porównanie średniej zmiany stwierdzonej u pacjentów leczonych atomoksetyną i pacjentów przyjmujących placebo (od punktu wyjściowego do punktu końcowego). We wszystkich sześciu badaniach atomoksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.¹⁰

U pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z grupą placebo odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych. Dodatkowo, statystycznie istotną poprawę funkcjonowania związanego z ADHD wykazano we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których oceniano ten parametr.¹¹

Skuteczność długoterminową potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu.¹²

Wyniki badań klinicznych

Skróty: AAQoL (ang. Adult ADHD Quality of Life Total Score) = całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD; AISRS (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score) = całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza; ATX = atomoksetyna: CAARS-Inv:SV (ang. Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score) = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej; CGI-S (ang. Clinical Global Impression of Severity) = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; LOCF (ang. last observation carried forward) = metoda ekstrapolacji ostatniej obserwacji; PBO = placebo.¹³

W analizach czułości z wykorzystaniem metody ekstrapolacji obserwacji wyjściowej (u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym), uzyskano wyniki odpowiadające danym przedstawionym w tabeli powyżej. Dodatkowo, analizy odpowiedzi znaczącej klinicznie przeprowadzone z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych oraz w obu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych wykazały, że wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych atomoksetyną były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁴

¹⁵

Badania u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami

W dwóch spośród badań krótkoterminowych analizowano skuteczność atomoksetyny u pacjentów z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami:

• U pacjentów ze współistniejącą chorobą alkoholową – wykazano złagodzenie objawów ADHD, ale nie stwierdzono żadnych różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu.
• U pacjentów ze współistniejącymi społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – potwierdzono skuteczność w łagodzeniu objawów ADHD, przy czym leczenie atomoksetyną nie spowodowało nasilenia współistniejącego lęku.

¹⁶

Utrzymywanie odpowiedzi terapeutycznej

Skuteczność atomoksetyny w utrzymywaniu odpowiedzi klinicznej wykazano w badaniu, w którym pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia randomizowano do grup przyjmujących przez kolejne 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo. Odpowiedź kliniczną definiowano jako poprawę wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i CGI-S. Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną niż pacjentów przyjmujących placebo spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącej klinicznie (odpowiednio 64,3% vs 50,0%; p=0,001).¹⁷

U pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymywał się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo, co potwierdzono mniejszą średnią zmianą wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (AAQoL) po 3 miesiącach (p=0,003) i 6 miesiącach (p=0,002).¹⁸

Bezpieczeństwo kardiologiczne

W dokładnej analizie odstępu QT/QTc u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, przyjmujących atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę, wykazano, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Jednakże po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc.¹⁹