Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atofab

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa atomoksetyny nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kompleksowa ocena bezpieczeństwa obejmowała badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Różnice w ekspozycji między badaniami na zwierzętach a stosowaniem klinicznym

W badaniach przedklinicznych maksymalne tolerowane dawki atomoksetyny stosowane u zwierząt powodowały ekspozycję zbliżoną lub nieznacznie większą niż ekspozycja u pacjentów z wolno metabolizującym cytochromem CYP2D6 przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę dobową. Różnice te wynikały z dwóch głównych czynników: zmniejszenia dawki spowodowanego odpowiedzią kliniczną (lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną) zwierząt na lek oraz różnic w metabolizmie między gatunkami.²

Badania wpływu atomoksetyny na młode zwierzęta

Przeprowadzono specjalistyczne badanie na młodych szczurach w celu oceny wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Wyniki badania wykazały następujące zmiany:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – obserwowane przy wszystkich badanych dawkach⁴
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka – występujące przy dawkach ≥10 mg/kg m.c. na dobę⁵
• Zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników – obserwowane przy dawkach ≥10 mg/kg m.c. na dobę⁶

Mimo zaobserwowanych zmian, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało w pełni wyjaśnione.⁷

Badania toksycznego wpływu na rozród w okresie ciąży

W badaniach teratogenności przeprowadzono szczegółową analizę wpływu atomoksetyny na rozwój płodów królików. Ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg m.c. na dobę przez cały okres organogenezy.⁸

Po zastosowaniu najwyższej dawki (100 mg/kg m.c. na dobę), w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano następujące efekty:⁹

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Działania te obserwowano przy dawkach, które wywoływały nieznaczną toksyczność u samic, a częstość ich występowania mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych.¹⁰

Dawka atomoksetyny, która nie wywoływała powyższych działań niepożądanych, wynosiła 30 mg/kg m.c. na dobę.¹¹

Porównanie ekspozycji na atomoksetynę między badaniami na zwierzętach a ludźmi

Ekspozycja na niezwiązaną atomoksetynę (mierzona jako AUC) u królików otrzymujących lek w dawce 100 mg/kg m.c. na dobę była:

• Około 3,3 razy większa u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6
• Około 0,4 razy większa (czyli mniejsza) u osobników z wolno metabolizującym CYP2D6

w porównaniu z ekspozycją u ludzi, którym podawano maksymalną dawkę dobową wynoszącą 1,4 mg/kg m.c.¹²

Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.¹³