Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny

Atomoksetyna, substancja czynna leku Atofab, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki; sympatykomimetyki działające na ośrodkowy układ nerwowy (kod ATC: N06BA09). Lek stosowany jest w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci, młodzieży oraz dorosłych. ¹

Mechanizm działania i profil farmakodynamiczny

Atomoksetyna charakteryzuje się wysoce selektywnym i silnym hamowaniem presynaptycznego transportera noradrenaliny. Mechanizm działania leku nie polega na bezpośrednim wpływie na nośniki serotoniny czy dopaminy. Substancja wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych nośników i receptorów neuroprzekaźników. ²

Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego atomoksetyny jest fakt, że nie jest ona środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. Potwierdzono to w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniającym potencjał nadużywania leku u dorosłych. W badaniu tym atomoksetyna nie wykazywała wzorca odpowiedzi sugerującego właściwości stymulujące lub euforyzujące. ³

Metabolity aktywne i ich wpływ farmakodynamiczny

W organizmie atomoksetyna ulega metabolizmowi, tworząc dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – działa jako inhibitor nośnika noradrenaliny podobnie jak związek macierzysty, ale wykazuje również pewną aktywność hamującą wobec nośnika serotoniny. Wpływ na nośnik serotoniny jest jednak prawdopodobnie minimalny ze względu na dalszy metabolizm 4-hydroksyatomoksetyny i jej znacznie niższe stężenie w osoczu (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% u osób wolno metabolizujących).
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż związek macierzysty. W stanie równowagi występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących, natomiast u osób wolno metabolizujących osiąga stężenia porównywalne do leku macierzystego.

⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna atomoksetyny została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych obejmujących ponad 5000 dzieci i młodzieży z ADHD. Wstępną ocenę skuteczności przeprowadzono w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. We wszystkich tych badaniach wykazano istotną statystycznie wyższą skuteczność atomoksetyny w porównaniu z placebo w łagodzeniu objawów ADHD. ⁵

Długoterminowa skuteczność atomoksetyny została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie składało się z około 3-miesięcznej otwartej fazy leczenia, po której następowała 9-miesięczna faza leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Zaobserwowano znacząco niższy odsetek nawrotów choroby po roku terapii u pacjentów przyjmujących atomoksetynę (18,7%) w porównaniu do grupy placebo (31,4%). Dodatkowo, u pacjentów kontynuujących leczenie atomoksetyną przez kolejne 6 miesięcy, nawrót lub częściowy nawrót objawów występował rzadziej (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerwali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (12%). ⁶

Warto podkreślić konieczność okresowej oceny korzyści leczenia podczas długotrwałej terapii u dzieci i młodzieży. ⁷

Efektywność różnych schematów dawkowania

Atomoksetyna wykazywała skuteczność zarówno przy stosowaniu jednorazowej dawki dobowej, jak i przy podawaniu dawki podzielonej (rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem). Potwierdzono, że podawanie leku raz na dobę powodowało istotną statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, co potwierdzono w ocenach dokonywanych zarówno przez nauczycieli, jak i rodziców. ⁸

Badania porównawcze z aktywnym komparatorem

Przeprowadzono randomizowane, 6-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, oceniające czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna (non-inferiority) od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży. Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę
• 56,4% w grupie stosującej metylofenidat

Stwierdzono statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i komparatora nad placebo. Jednakże wykazano również statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy zaznaczyć, że z badania wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących. ⁹

Badania kliniczne u dorosłych

Ocenę skuteczności atomoksetyny u dorosłych przeprowadzono w badaniach klinicznych z udziałem ponad 4800 osób spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminową skuteczność potwierdzono w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. We wszystkich tych badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD. ¹⁰

U pacjentów leczonych atomoksetyną zaobserwowano statystycznie istotną większą poprawę wyników w porównaniu z placebo w zakresie:

• Skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (ang. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) – potwierdzoną we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych
• Funkcjonowania związanego z ADHD – wykazaną we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany

Długoterminową skuteczność potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu. ¹¹